紫杉醇蛋白结合加顺铂加吉西他滨和帕立骨化醇治疗胰腺癌 (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)
紫杉醇蛋白结合加顺铂加吉西他滨和加用帕立骨化醇对先前未治疗的转移性胰腺导管腺癌患者疾病进展的 II 期初步试验 (NABPLAGEMD)
研究概览
详细说明
胰腺癌仍然是一种高度致命的疾病，总体 5 年生存率仅为 8%。 自2004年以来，胰腺癌发病率以每年1.5%的速度递增，预计2017年美国将有53670例新确诊病例，预计死亡43090例。 胰腺癌是男性和女性癌症相关死亡的第三大常见原因，两性的发病率大致相等。 在所有类型的胰腺癌中，胰腺导管腺癌 (PDA) 是迄今为止最常见的，占病例的 80%。 由于缺乏足够的筛查技术，超过 80% 的患者在诊断时患有无法切除的晚期疾病。 不能手术的局部晚期和转移性 PDA 患者的标准治疗选择非常有限。 吉西他滨单一疗法于 1996 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，显示中位生存期为 5.7 个月，并且一直是治疗 PDA 患者的中流砥柱。 与单用吉西他滨相比，第一个证明有任何生存益处的组合方案是吉西他滨加厄洛替尼，中位生存期为 6.24 个月，而单药吉西他滨为 5.91 个月。
Heinemann 及其同事对随机试验进行的荟萃分析表明，患有晚期胰腺癌且体能状态良好的患者可能受益于吉西他滨联合铂类药物或氟嘧啶类药物的联合化疗。 正在使用多种组合方案。
最近，与吉西他滨相比，5-氟尿嘧啶/亚叶酸/伊立替康/奥沙利铂 (FOLFIRINOX) 方案在无进展生存期（PFS，6.4 对 3.3 个月）和总生存期（OS，11.1 对 6.8 个月）方面均有所改善体能状态良好的患者。 然而，FOLFIRINOX 与严重的 3 级和 4 级毒性有关，包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，并且不能给予 76 岁以上的患者或在某些情况下患有胰头肿瘤的患者. 一项比较紫杉醇蛋白结合（现在称为紫杉醇蛋白结合）加吉西他滨与吉西他滨单药的国际 III 期试验表明，使用吉西他滨和紫杉醇蛋白结合优于吉西他滨，晚期胰腺癌患者的 OS 有统计学意义的改善（8.5 个月对比 6.7 个月）独自的。
2017 年胃肠癌研讨会上介绍了一项最近完成的 Ib/II 期临床试验，该试验将紫杉醇蛋白结合加吉西他滨加顺铂联合用于先前未治疗的 IV 期胰腺癌患者。 在 24 名 IV 期胰腺癌患者中，他们报告了 8.3% 的完全缓解 (CR)、62.5% 的部分缓解 (PR)、16.7% 的疾病稳定和 12.5% 的疾病进展。 将顺铂加入紫杉醇蛋白结合和吉西他滨的基本原理是，在一项对 1,029 名胰腺癌患者进行分子谱分析的研究中，这些肿瘤中有 57% 的切除修复交叉互补组 1 (ERCC1) 的表达呈阴性，表明对铂类抗肿瘤剂敏感。 除此之外，在我们的全基因组/转录组测序分析中，我们发现异常修复途径是所有测序的胰腺癌的一个特征。 顺铂通过结合并引起 DNA 交联、引发细胞凋亡来防止细胞脱氧核糖核酸 (DNA) 修复。 顺铂已用于其他联合方案以治疗 PDA 患者。 例如，顺铂、表柔比星、5-氟尿嘧啶和吉西他滨 (PEFG) 方案具有可接受的毒性特征，作为二线治疗与 24% 的部分缓解率、5 个月的 PFS 和 8.3 个月的 OS 相关。
最近，一项研究表明，维生素 D 可以将胰腺肿瘤微环境从免疫抑制（肿瘤促进）环境改变为免疫敌对环境（例如 减少 IL-6，减少 CXCL12 等）。 此外，在同一项研究中，维生素 D 配体钙泊三醇减少了胶原蛋白的产生，减少了骨髓来源的抑制细胞 (MDSC) 并减少了调节性 T 细胞。 值得注意的是，在临床实践中，观察到维生素 D 类似物帕立骨化醇可逆转化疗耐药性。 两名接受紫杉醇蛋白结合和基于吉西他滨的联合化疗的胰腺癌患者出现了进行性疾病，通过添加帕立骨化醇可逆转该疾病。
基于这些有希望的临床和临床前数据，我们正在启动一项联合紫杉醇蛋白结合、吉西他滨和顺铂治疗转移性 PDA 患者的临床试验。 当这些患者出现进展性疾病时，维生素 D 类似物帕立骨化醇将添加到治疗方案中。 治疗将持续到疾病进一步进展。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85258
- HonorHealth Research Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁；男性或女性。
- 经组织学或细胞学证实的转移性胰腺导管腺癌。
- 能够提供知情同意并遵守试验程序，包括在治疗期间获得配对活检
- Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 70%。
- 预期寿命≥12周。
- 根据 RECIST 1.1 标准可测量的肿瘤病变。
- 女性必须同意不怀孕（例如 绝经后至少 1 年，手术绝育，或采取适当的节育方法）在研究期间和最后一次研究治疗剂量后 90 天。 具有生育潜力的女性在筛查访视时必须具有阴性血清或尿液妊娠试验并且是非哺乳期。 具有生殖潜力的男性和女性患者必须同意在研究期间使用可靠的节育方法。
排除标准：
- 患者之前必须没有接受过放疗、手术、化疗或治疗转移性疾病的研究性治疗。 允许使用吉西他滨和/或氟尿嘧啶 (5-FU) 或吉西他滨作为放射增敏剂进行辅助治疗，前提是自最后一次剂量完成后至少已过去 6 个月并且不存在挥之不去的毒性。
- 研究治疗开始前不到 4 周的姑息性手术和/或放射治疗。
- 在研究治疗开始前 4 周内接触过任何研究药物。
- 中枢神经系统 (CNS) 转移的证据（阴性影像学研究，如果有临床指征，在筛选访视后 4 周内）。
- 其他恶性肿瘤病史（治愈的基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、积极监测中的前列腺癌或宫颈原位癌除外），除非证明无癌症 ≥ 2 年。
- 实验室值：筛选血清肌酐 >1.5 mg/dL；总胆红素 > (ULN)；丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≥ 2.5x ULN 或 ≥ 5.0x ULN（如果存在肝转移）；中性粒细胞绝对计数 <1,500/mm3，血小板浓度 <100,000/mm3，女性血细胞比容 <27% 或男性 <30%，或凝血试验（凝血酶原时间 [PT]、部分凝血活酶时间 [PTT]、国际标准化比率 [ INR]) >1.5×ULN，除非使用抗凝剂。
- 由研究者确定的目前严重的、有临床意义的心律失常。
- HIV感染史。
- 需要用抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的活动性、有临床意义的严重感染。
- 任何可能干扰患者参与研究或研究结果评价的情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：帕立骨化醇（Zemplar）
参与者将根据研究方案接受治疗方案。
参与者将完成 3 个周期（周期为 21 天），然后将评估 CA19-9 是否正常化并进行成像以确定反应（如果有）。
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联合治疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Best Overall Response (BOR)
大体时间：From enrollment until the end of 3+ treatment cycles (each cycle is 21 days), up to 190 days.
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Best overall response (BOR) is defined as the best tumor response recorded 9 weeks after treatment initiation Per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1).
Responses are categorized as: complete response (CR), disappearance of all target lesions; partial response (PR), ≥30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions; stable disease (SD), no change in target lesion size; and progressive disease (PD), ≥20% increase in the sum of the longest diameter of target lesions, a measurable increase in a non-target lesion, or the appearance of new lesions.
MRI completed every 3 cycles of treatment to determine if the tumor responded to treatment.
A confirmatory positron emission tomography (PET) scan could be ordered to confirm CR.
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From enrollment until the end of 3+ treatment cycles (each cycle is 21 days), up to 190 days.
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Progression-free Survival (PFS)
大体时间：From start of paricalcitol to disease progression, up to 7 months
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Progression-free survival (PFS) is defined as the time from starting paricalcitol until disease progression.
Progression is defined using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), as a ≥20% increase in the sum of the longest diameter of target lesions, a measurable increase in a non-target lesion, or the appearance of new lesions.
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From start of paricalcitol to disease progression, up to 7 months
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Overall Survival (OS)
大体时间：From start of paricalcitol through follow-up, up to 16.5 months
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Overall survival (OS) is defined as the length of time that patients remained alive after starting paricalcitol treatment.
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From start of paricalcitol through follow-up, up to 16.5 months
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Serum Levels of Carbohydrate Antigen 19-9 (CA19-9)
大体时间：At the end of each treatment cycle (each cycle is 21 days), up to 30 weeks.
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Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) is a validated serum biomarker for pancreatic cancer tumor burden used to monitor treatment response.
Serum CA19-9 values were measured after each cycle of treatment to identify if they normalized over time.
The median beta coefficient (slope of the regression line) among CA 19-9 expressing participants in a linear mixed effects model of log-transformed CA 19-9 is reported here.
A positive beta coefficient is associated with increasing CA 19-9 levels over time (higher tumor burden; no treatment response), while a negative beta coefficient is associated with decreasing CA 19-9 levels over time (lower tumor burden; treatment response).
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At the end of each treatment cycle (each cycle is 21 days), up to 30 weeks.
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Adverse Events Possibly Related to Paricalcitol
大体时间：From enrollment through 30 days after last paricalcitol treatment, up to 16.5 months
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The number of patients who experienced an adverse event (AE) determined to be possibly related to the study treatment of paricalcitol. Adverse events occurring were graded according to the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Grade refers to the severity of the AE and are given on a 1-5 scale, with each scale having unique clinical descriptions of severity for each AE based on this general guideline:
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From enrollment through 30 days after last paricalcitol treatment, up to 16.5 months
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Erkut Borazanci, MD、HonorHealth Research Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- SU2C HRI NPG-001
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
如果研究地点是健康保险流通与会计法案 (HIPAA) 定义下的“涵盖地点”，研究者将确保患者同意 HonorHealth 及其指定人员出于提交监管文件的目的使用数据，研究出版物和药物批准。
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IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
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- 为获得知情同意而向潜在研究参与者披露相关信息；
- 非研究人员或其他研究人员的过错导致信息公开或变得公开可用的时间之后的信息；和，
- 在有权披露此类信息的第三方向调查员披露信息之后。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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