Paclitaxel Protein Bound plus cisplatine plus gemcitabine en paricalcitol voor pancreasadenocarcinoom (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Pancreaskanker blijft een zeer dodelijke ziekte met een totale 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Sinds 2004 is de incidentie van alvleesklierkanker met 1,5% per jaar toegenomen en naar schatting zullen er in 2017 in de Verenigde Staten 53.670 nieuwe gevallen worden gediagnosticeerd, met 43.090 verwachte sterfgevallen. Pancreaskanker is de op twee na meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen bij zowel mannen als vrouwen, en de incidentie is ongeveer gelijk bij beide geslachten. Van alle soorten alvleesklierkanker is pancreas ductaal adenocarcinoom (PDA) veruit de meest voorkomende, goed voor 80% van de gevallen. Door een gebrek aan adequate screeningstechnieken presenteert meer dan 80% van de patiënten op het moment van diagnose een inoperabele, gevorderde ziekte. Standaardbehandelingsopties voor inoperabele patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde PDA zijn vrij beperkt. Gemcitabine-monotherapie, goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in 1996, toonde een mediane overleving van 5,7 maanden aan en is de steunpilaar geweest bij de behandeling van patiënten met PDA. Het eerste combinatieregime dat enig overlevingsvoordeel aantoonde in vergelijking met gemcitabine alleen, was gemcitabine plus erlotinib, met een mediane overleving van 6,24 maanden versus 5,91 maanden voor gemcitabine als monotherapie.

Een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken door Heinemann en collega's toonde aan dat patiënten met vergevorderde alvleesklierkanker en een goede prestatiestatus baat kunnen hebben bij combinatiechemotherapie met gemcitabine plus een platinamiddel of een fluoropyrimidine. Er worden meerdere combinatieregimes gebruikt.

Onlangs toonde het regime van 5-fluorouracil/leucovorine/irinotecan/oxaliplatine (FOLFIRINOX) in vergelijking met gemcitabine verbetering aan in zowel progressievrije overleving (PFS, 6,4 vs. 3,3 maanden) als algehele overleving (OS, 11,1 vs. 6,8 maanden) voor patiënten met een goede prestatiestatus. FOLFIRINOX wordt echter in verband gebracht met substantiële graad 3- en 4-toxiciteiten, waaronder diarree, misselijkheid, braken, vermoeidheid, neutropenie en febriele neutropenie, en kan niet worden gegeven aan patiënten ouder dan 76 jaar of in sommige gevallen aan patiënten met pancreastumoren. . Een internationale fase III-studie waarin paclitaxel-eiwit gebonden (nu paclitaxel-eiwit gebonden genoemd) plus gemcitabine werd vergeleken met gemcitabine monotherapie, toonde een statistisch significante verbetering in OS (8,5 vs. 6,7 maanden) aan voor patiënten met gevorderde alvleesklierkanker die gemcitabine en paclitaxel-eiwit gebonden gebruikten ten opzichte van gemcitabine alleen.

Een onlangs voltooide fase Ib/II-studie van de combinatie van paclitaxel-eiwitgebonden plus gemcitabine plus cisplatine bij niet eerder behandelde stadium IV-pancreasadenocarcinoompatiënten werd gepresenteerd op het Gastrointestinal Cancer Symposium 2017. Bij 24 patiënten met stadium IV alvleesklierkanker rapporteerden zij 8,3% complete respons (CR), 62,5% partiële respons (PR), 16,7% stabiele ziekte en 12,5% progressieve ziekte. De grondgedachte voor het toevoegen van cisplatine aan eiwitgebonden paclitaxel en gemcitabine is dat in een onderzoek onder 1029 patiënten bij wie de pancreaskankertumoren moleculaire profilering ondergingen, 57% van deze tumoren negatief was voor expressie van de excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1), wat aangeeft gevoeligheid voor een platina-antitumormiddel. Naast het bovenstaande ontdekten we in onze analyse van de sequentiebepaling van het hele genoom / transcriptoom dat abnormale herstelroutes een kenmerk waren van alle pancreaskankers waarvan de sequentie werd bepaald. Cisplatine voorkomt herstel van cellulair deoxyribonucleïnezuur (DNA) door zich te binden aan en verknoping van DNA te veroorzaken, waardoor apoptose wordt veroorzaakt. Cisplatine is gebruikt in andere combinatieregimes om patiënten met PDA te behandelen. Het regime met cisplatine, epirubicine, 5-fluorouracil en gemcitabine (PEFG) had bijvoorbeeld een acceptabel toxiciteitsprofiel en ging gepaard met een partiële respons van 24%, PFS van 5 maanden en OS van 8,3 maanden als tweedelijnstherapie.

Onlangs toonde een onderzoek aan dat vitamine D de micro-omgeving van de tumor in de alvleesklier kan veranderen van een immunologisch onderdrukkende (tumorbevorderende) omgeving in een immunologisch vijandige omgeving (bijv. verlaagd IL-6, verlaagd CXCL12 enz.). Bovendien verminderde in dezelfde studie de vitamine D-ligand calcipotriol de productie van collageen, verminderde myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) en verminderde regulatoire T-cellen. Opmerkelijk is dat in de klinische praktijk werd waargenomen dat de vitamine D-analoog paricalcitol de weerstand tegen chemotherapie omkeerde. Twee personen met pancreasadenocarcinoom die combinatiechemotherapie met gebonden paclitaxel en gemcitabine kregen, ontwikkelden progressieve ziekte die werd teruggedraaid door de toevoeging van paricalcitol.

Op basis van deze veelbelovende klinische en preklinische gegevens starten we een klinische studie waarin eiwitgebonden paclitaxel, gemcitabine en cisplatine worden gecombineerd voor patiënten met gemetastaseerde PDA. Wanneer deze patiënten een progressieve ziekte ontwikkelen, zal het vitamine D-analoog paricalcitol aan het regime worden toegevoegd. De behandeling zal worden voortgezet tot verdere ziekteprogressie.