Paclitaxel unido a proteínas más cisplatino más gemcitabina y paricalcitol para el adenocarcinoma pancreático (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

El cáncer de páncreas continúa siendo una enfermedad altamente letal con una supervivencia general a los 5 años de solo el 8%. Desde 2004, la incidencia de cáncer de páncreas ha ido aumentando un 1,5 % anual y se estima que habrá 53.670 nuevos casos diagnosticados en Estados Unidos en 2017, con 43.090 muertes previstas. El cáncer de páncreas es la tercera causa más común de muerte relacionada con el cáncer tanto en hombres como en mujeres, y la incidencia es casi igual en ambos sexos. De todos los tipos de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDA) es, con mucho, el más común y representa el 80 % de los casos. Debido a la falta de técnicas de detección adecuadas, más del 80% de los pacientes en el momento del diagnóstico presentan enfermedad avanzada e irresecable. Las opciones de tratamiento estándar para pacientes inoperables con CAP localmente avanzado y metastásico han sido bastante limitadas. La monoterapia con gemcitabina, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1996, demostró una mediana de supervivencia de 5,7 meses y ha sido el pilar en el tratamiento de pacientes con PDA. El primer régimen de combinación que demostró algún beneficio de supervivencia en comparación con la gemcitabina sola fue gemcitabina más erlotinib, con una mediana de supervivencia de 6,24 meses frente a 5,91 meses para la gemcitabina como agente único.

Un metanálisis de ensayos aleatorizados realizado por Heinemann y colegas mostró que los pacientes con cáncer de páncreas avanzado y un buen estado funcional pueden beneficiarse de la quimioterapia combinada con gemcitabina más un agente de platino o una fluoropirimidina. Se están utilizando regímenes de combinación múltiple.

Recientemente, el régimen de 5-fluorouracilo/leucovorina/irinotecán/oxaliplatino (FOLFIRINOX) en comparación con gemcitabina demostró una mejora tanto en la supervivencia libre de progresión (SLP, 6,4 frente a 3,3 meses) como en la supervivencia general (SG, 11,1 frente a 6,8 meses) para pacientes con un buen estado funcional. FOLFIRINOX, sin embargo, está asociado con toxicidades sustanciales de grado 3 y 4, que incluyen diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, neutropenia y neutropenia febril, y no puede administrarse a pacientes mayores de 76 años o, en algunos casos, a pacientes con tumores en la cabeza del páncreas. . Un ensayo internacional de fase III que comparó paclitaxel unido a proteína (ahora llamado paclitaxel unido a proteína) más gemcitabina con gemcitabina como agente único demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG (8,5 frente a 6,7 ​​meses) para pacientes con cáncer de páncreas avanzado que usaban gemcitabina y paclitaxel unido a proteína sobre gemcitabina solo.

En el Simposio de Cáncer Gastrointestinal 2017 se presentó un ensayo de fase Ib/II recientemente finalizado de la combinación de paclitaxel unido a proteínas más gemcitabina más cisplatino en pacientes con adenocarcinoma de páncreas en estadio IV no tratados previamente. En 24 pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV informaron 8,3 % de respuesta completa (RC), 62,5 % de respuesta parcial (RP), 16,7 % de enfermedad estable y 12,5 % de enfermedad progresiva. La justificación para agregar cisplatino al paclitaxel unido a proteína y gemcitabina es que en un estudio de 1029 pacientes cuyos tumores de cáncer de páncreas se sometieron a un perfil molecular, el 57 % de estos tumores fueron negativos para la expresión del grupo 1 de complemento cruzado de reparación por escisión (ERCC1), lo que indica sensibilidad a un agente antitumoral de platino. Además de lo anterior, en nuestro análisis de secuenciación del transcriptoma/genoma completo, encontramos que las vías de reparación anormales eran una característica de todos los cánceres de páncreas que se secuenciaron. El cisplatino previene la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) celular al unirse y provocar la reticulación del ADN, lo que desencadena la apoptosis. El cisplatino se ha utilizado en otros regímenes combinados para tratar pacientes con PDA. Por ejemplo, el régimen de cisplatino, epirubicina, 5-fluorouracilo y gemcitabina (PEFG) tuvo un perfil de toxicidad aceptable y se asoció con una tasa de respuesta parcial del 24 %, SLP a los 5 meses y SG a los 8,3 meses como terapia de segunda línea.

Más recientemente, un estudio mostró que la vitamina D puede cambiar el microambiente del tumor pancreático de uno inmunológicamente supresor (promotor de tumores) a uno inmunológicamente hostil (p. disminución de IL-6, disminución de CXCL12, etc.). Además, en el mismo estudio, el ligando de vitamina D calcipotriol disminuyó la producción de colágeno, disminuyó las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y disminuyó las células T reguladoras. Sorprendentemente, en la práctica clínica, se observó que el paricalcitol, análogo de la vitamina D, revierte la resistencia a la quimioterapia. Dos pacientes con adenocarcinoma de páncreas que estaban recibiendo quimioterapia combinada basada en gemcitabina y paclitaxel unido a proteínas desarrollaron una enfermedad progresiva que se revirtió con la adición de paricalcitol.

Sobre la base de estos prometedores datos clínicos y preclínicos, estamos iniciando un ensayo clínico que combina paclitaxel unido a proteínas, gemcitabina y cisplatino para pacientes con PDA metastásico. Cuando estos pacientes desarrollen una enfermedad progresiva, se agregará al régimen paricalcitol, un análogo de la vitamina D. El tratamiento continuará hasta una mayor progresión de la enfermedad.