Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatin Plus Gemcitabin and Paricalcitol for Pancreatic Adenocarcinoma (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Bukspottkörtelcancer fortsätter att vara en mycket dödlig sjukdom med en total 5 års överlevnad på endast 8 %. Sedan 2004 har incidensen av cancer i bukspottkörteln ökat med 1,5 % per år och det uppskattas att det kommer att finnas 53 670 nya fall diagnostiserade i USA under 2017, med 43 090 förväntade dödsfall. Bukspottkörtelcancer är den tredje vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall hos både män och kvinnor, och förekomsten är ungefär lika stor hos båda könen. Av alla typer av cancer i bukspottskörteln är pankreas duktalt adenokarcinom (PDA) den absolut vanligaste, vilket representerar 80 % av fallen. På grund av bristen på adekvata screeningtekniker har mer än 80 % av patienterna vid tidpunkten för diagnosen inoperabel, avancerad sjukdom. Standardbehandlingsalternativ för inoperabla patienter med lokalt avancerad och metastaserad PDA har varit ganska begränsade. Gemcitabin-monoterapi, godkänd av Food and Drug Administration (FDA) 1996, visade en medianöverlevnad på 5,7 månader och har varit stöttepelaren vid behandling av patienter med PDA. Den första kombinationsregimen som visade någon överlevnadsfördel jämfört med enbart gemcitabin var gemcitabin plus erlotinib, med en medianöverlevnad på 6,24 månader jämfört med 5,91 månader för gemcitabin som enskilt medel.

En metaanalys av randomiserade studier av Heinemann och kollegor visade att patienter med avancerad bukspottkörtelcancer och en god prestationsstatus kan dra nytta av kombinationskemoterapi med gemcitabin plus ett platinamedel eller en fluoropyrimidin. Flera kombinationsregimer används.

Nyligen visade behandlingen av 5-fluorouracil/leucovorin/irinotekan/oxaliplatin (FOLFIRINOX) jämfört med gemcitabin förbättring av både progressionsfri överlevnad (PFS, 6,4 mot 3,3 månader) och total överlevnad (OS, 11,1 jämfört med 6,8 ​​månader) under patienter med god prestationsstatus. FOLFIRINOX är dock associerat med betydande grad 3 och 4 toxiciteter, inklusive diarré, illamående, kräkningar, trötthet, neutropeni och febril neutropeni, och kan inte ges till patienter >76 år eller i vissa fall patienter med tumörer i bukspottkörteln. . En internationell fas III-studie som jämförde paclitaxel-proteinbundet (nu kallat paklitaxelproteinbundet) plus gemcitabin med gemcitabin-enkelämne visade en statistiskt signifikant förbättring av OS (8,5 jämfört med 6,7 månader) för patienter med avancerad pankreascancer som använde gemcitabin och paklitaxelprotein bundet över gemcitabin ensam.

En nyligen avslutad fas Ib/II-studie av kombinationen av paclitaxel-proteinbundet plus gemcitabin plus cisplatin hos tidigare obehandlade patienter med pankreasadenokarcinom i stadium IV presenterades vid 2017 års Gastrointestinal Cancer Symposium. Hos 24 patienter med stadium IV pankreascancer rapporterade de 8,3 % fullständigt svar (CR), 62,5 % partiellt svar (PR), 16,7 % stabil sjukdom och 12,5 % progressiv sjukdom. Skälet för att lägga till cisplatin till paklitaxelproteinbundet och gemcitabin är att i en studie av 1 029 patienter vars pankreascancertumörer genomgick molekylär profilering var 57 % av dessa tumörer negativa för uttryck av korskomplementeringsgrupp 1 för excision reparation (ERCC1), vilket indikerar känslighet för ett platina antitumörmedel. Utöver ovanstående, i vår hela genom/transkriptom-sekvenseringsanalys, fann vi att onormala reparationsvägar var en egenskap hos alla cancer i bukspottkörteln som sekvenserades. Cisplatin förhindrar reparation av cellulär deoxiribonukleinsyra (DNA) genom att binda till och orsaka tvärbindning av DNA, vilket utlöser apoptos. Cisplatin har använts i andra kombinationsregimer för att behandla patienter med PDA. Till exempel hade cisplatin-, epirubicin-, 5-fluorouracil- och gemcitabin (PEFG)-regimen en acceptabel toxicitetsprofil och var associerad med en 24 % partiell svarsfrekvens, 5 månaders PFS och 8,3 månaders OS som andrahandsbehandling.

Senast visade en studie att vitamin D kan förändra bukspottkörteltumörens mikromiljö från en immunologiskt undertryckande (tumörfrämjande) till en immunologiskt fientlig (t.ex. minskat IL-6, minskat CXCL12 etc.). Dessutom, i samma studie, minskade vitamin D-liganden kalcipotriol produktionen av kollagen, minskade myeloidhärledda suppressorceller (MDSC) och minskade regulatoriska T-celler. Anmärkningsvärt nog, i klinisk praxis, observerades vitamin D-analogen paricalcitol motverka kemoterapiresistens. Två individer med adenokarcinom i bukspottkörteln som fick paklitaxelproteinbundet och gemcitabinbaserad kombinationskemoterapi utvecklade progressiv sjukdom som vändes genom tillsats av paricalcitol.

Baserat på dessa lovande kliniska och prekliniska data inleder vi en klinisk prövning som kombinerar paklitaxelproteinbundet, gemcitabin och cisplatin för patienter med metastaserad PDA. När dessa patienter utvecklar progressiv sjukdom kommer vitamin D-analogen paricalcitol att läggas till kuren. Behandlingen kommer att fortsätta tills vidare sjukdomsprogression.