Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatin Plus Gemcitabin og Paricalcitol for Pancreatic Adenocarcinoma (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Bukspyttkjertelkreft fortsetter å være en svært dødelig sykdom med en total 5 års overlevelse på bare 8 %. Siden 2004 har forekomsten av kreft i bukspyttkjertelen økt med 1,5 % per år, og det er anslått at det vil være 53 670 nye tilfeller diagnostisert i USA i 2017, med 43 090 forventede dødsfall. Bukspyttkjertelkreft er den tredje hyppigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos både menn og kvinner, og forekomsten er omtrent lik hos begge kjønn. Av alle typer kreft i bukspyttkjertelen er duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen (PDA) den desidert vanligste, og representerer 80 % av tilfellene. På grunn av mangel på adekvate screeningsteknikker har mer enn 80 % av pasientene på diagnosetidspunktet ikke-opererbar, avansert sykdom. Standard behandlingsalternativer for inoperable pasienter med lokalt avansert og metastatisk PDA har vært ganske begrenset. Gemcitabin monoterapi, godkjent av Food and Drug Administration (FDA) i 1996, viste en median overlevelse på 5,7 måneder, og har vært bærebjelken i behandling av pasienter med PDA. Det første kombinasjonsregimet som viste noen overlevelsesgevinst sammenlignet med gemcitabin alene var gemcitabin pluss erlotinib, med median overlevelse på 6,24 måneder versus 5,91 måneder for gemcitabin som enkeltmiddel.

En meta-analyse av randomiserte studier av Heinemann og kolleger viste at pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen og god prestasjonsstatus kan ha nytte av kombinasjonskjemoterapi med gemcitabin pluss et platinamiddel eller en fluoropyrimidin. Flere kombinasjonsregimer blir brukt.

Nylig viste regimet med 5-fluorouracil/leucovorin/irinotekan/oksaliplatin (FOLFIRINOX) sammenlignet med gemcitabin forbedring i både progresjonsfri overlevelse (PFS, 6,4 vs. 3,3 måneder) og total overlevelse (OS, 11,1 vs. 6,8 måneder) i pasienter med god prestasjonsstatus. FOLFIRINOX er imidlertid assosiert med betydelig grad 3 og 4 toksisitet, inkludert diaré, kvalme, oppkast, tretthet, nøytropeni og febril nøytropeni, og kan ikke gis til pasienter >76 år eller i noen tilfeller pasienter med svulster i bukspyttkjertelen. . En internasjonal fase III-studie som sammenlignet paclitaxel-proteinbundet (nå kalt paclitaxel-proteinbundet) pluss gemcitabin med gemcitabin-enkeltmiddel, viste en statistisk signifikant forbedring i OS (8,5 vs. 6,7 måneder) for avanserte bukspyttkjertelkreftpasienter som brukte gemcitabin og paklitaksel-protein bundet over gemcitabin alene.

En nylig fullført fase Ib/II-studie av kombinasjonen av paclitaxel-proteinbundet pluss gemcitabin pluss cisplatin hos tidligere ubehandlede pasienter med stadium IV pankreasadenokarsinom ble presentert på Gastrointestinal Cancer Symposium 2017. Hos 24 pasienter med stadium IV kreft i bukspyttkjertelen rapporterte de 8,3 % fullstendig respons (CR), 62,5 % partiell respons (PR), 16,7 % stabil sykdom og 12,5 % progressiv sykdom. Begrunnelsen for å legge cisplatin til paklitaksel-proteinbundet og gemcitabin er at i en studie av 1 029 pasienter hvis kreftsvulster i bukspyttkjertelen gjennomgikk molekylær profilering, var 57 % av disse svulstene negative for ekspresjon av eksisjonsreparasjonskrysskomplementeringsgruppe 1 (ERCC1), noe som indikerer følsomhet for et platina antitumormiddel. I tillegg til det ovennevnte, i hele genom-/transkriptom-sekvenseringsanalysen vår, fant vi at unormale reparasjonsveier var et trekk ved alle kreft i bukspyttkjertelen som ble sekvensert. Cisplatin forhindrer reparasjon av cellulær deoksyribonukleinsyre (DNA) ved å binde seg til og forårsake tverrbinding av DNA, og utløse apoptose. Cisplatin har blitt brukt i andre kombinasjonsregimer for å behandle pasienter med PDA. For eksempel hadde cisplatin-, epirubicin-, 5-fluorouracil og gemcitabin (PEFG)-regimet en akseptabel toksisitetsprofil og var assosiert med en 24 % delvis responsrate, 5 måneders PFS og 8,3 måneders OS som andrelinjebehandling.

Senest viste en studie at vitamin D kan endre mikromiljøet i bukspyttkjertelsvulsten fra et immunologisk undertrykkende (svulstfremmende) til et immunologisk fiendtlig (f. redusert IL-6, redusert CXCL12 osv.). I tillegg, i den samme studien, reduserte vitamin D-liganden kalsipotriol produksjonen av kollagen, reduserte myeloide avledede suppressorceller (MDSCs) og reduserte regulatoriske T-celler. Bemerkelsesverdig nok, i klinisk praksis ble vitamin D-analogen paricalcitol observert å reversere kjemoterapiresistens. To personer med adenokarsinom i bukspyttkjertelen som fikk paklitakselproteinbundet og gemcitabinbasert kombinasjonskjemoterapi utviklet progressiv sykdom som ble reversert ved tilsetning av paricalcitol.

Basert på disse lovende kliniske og prekliniske dataene starter vi en klinisk studie som kombinerer paclitaxel-proteinbundet, gemcitabin og cisplatin for pasienter med metastatisk PDA. Når disse pasientene utvikler progressiv sykdom, vil vitamin D-analogen paricalcitol bli lagt til kuren. Behandlingen vil fortsette inntil videre sykdomsprogresjon.