Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatino Plus Gemcitabina e Paracalcitol per adenocarcinoma pancreatico (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Il cancro al pancreas continua ad essere una malattia altamente letale con una sopravvivenza complessiva a 5 anni di solo l'8%. Dal 2004, l'incidenza del cancro al pancreas è aumentata dell'1,5% all'anno e si stima che ci saranno 53.670 nuovi casi diagnosticati negli Stati Uniti nel 2017, con 43.090 decessi previsti. Il cancro al pancreas è la terza causa più comune di decessi correlati al cancro sia negli uomini che nelle donne e l'incidenza è pressoché uguale in entrambi i sessi. Di tutti i tipi di tumori pancreatici, l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) è di gran lunga il più comune, rappresentando l'80% dei casi. A causa della mancanza di adeguate tecniche di screening, oltre l'80% dei pazienti al momento della diagnosi presenta una malattia avanzata non resecabile. Le opzioni di trattamento standard per i pazienti inoperabili con PDA localmente avanzato e metastatico sono state piuttosto limitate. La monoterapia con gemcitabina, approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1996, ha dimostrato una sopravvivenza mediana di 5,7 mesi ed è stata il cardine nel trattamento dei pazienti con PDA. Il primo regime di combinazione a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla gemcitabina da sola è stato gemcitabina più erlotinib, con una sopravvivenza mediana di 6,24 mesi rispetto a 5,91 mesi per gemcitabina in monoterapia.

Una meta-analisi di studi randomizzati di Heinemann e colleghi ha mostrato che i pazienti con carcinoma pancreatico avanzato e un buon performance status possono trarre beneficio dalla chemioterapia combinata con gemcitabina più un agente a base di platino o una fluoropirimidina. Vengono utilizzati regimi di combinazione multipli.

Recentemente, il regime di 5-fluorouracile/leucovorin/irinotecan/oxaliplatino (FOLFIRINOX) rispetto a gemcitabina ha dimostrato un miglioramento sia della sopravvivenza libera da progressione (PFS, 6,4 vs. 3,3 mesi) sia della sopravvivenza globale (OS, 11,1 vs. 6,8 mesi) per pazienti con un buon performance status. FOLFIRINOX, tuttavia, è associato a sostanziali tossicità di grado 3 e 4, tra cui diarrea, nausea, vomito, affaticamento, neutropenia e neutropenia febbrile, e non può essere somministrato a pazienti di età >76 anni o in alcuni casi a pazienti con tumori alla testa del pancreas . Uno studio internazionale di fase III che ha confrontato paclitaxel legato alle proteine ​​(ora chiamato paclitaxel legato alle proteine) più gemcitabina e gemcitabina in monoterapia ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS (8,5 vs. 6,7 mesi) per i pazienti con carcinoma pancreatico avanzato che utilizzavano gemcitabina e paclitaxel legato alla gemcitabina solo.

Al 2017 Gastrointestinal Cancer Symposium è stato presentato uno studio di fase Ib/II recentemente completato sulla combinazione di paclitaxel legato alle proteine ​​più gemcitabina più cisplatino in pazienti con adenocarcinoma pancreatico in stadio IV precedentemente non trattati. In 24 pazienti con carcinoma pancreatico in stadio IV hanno riportato l'8,3% di risposta completa (CR), il 62,5% di risposta parziale (PR), il 16,7% di malattia stabile e il 12,5% di malattia progressiva. Il razionale per l'aggiunta di cisplatino al paclitaxel legato alle proteine ​​e alla gemcitabina è che in uno studio su 1.029 pazienti i cui tumori del cancro al pancreas sono stati sottoposti a profilatura molecolare, il 57% di questi tumori era negativo per l'espressione del gruppo 1 di completamento incrociato per la riparazione dell'escissione (ERCC1), indicando sensibilità a un agente antitumorale al platino. In aggiunta a quanto sopra, nella nostra analisi di sequenziamento dell'intero genoma/trascrittoma, abbiamo scoperto che i percorsi di riparazione anormali erano una caratteristica di tutti i tumori pancreatici che erano stati sequenziati. Il cisplatino previene la riparazione dell'acido desossiribonucleico cellulare (DNA) legandosi e provocando la reticolazione del DNA, innescando l'apoptosi. Il cisplatino è stato utilizzato in altri regimi di combinazione per il trattamento di pazienti con PDA. Ad esempio, il regime con cisplatino, epirubicina, 5-fluorouracile e gemcitabina (PEFG) aveva un profilo di tossicità accettabile ed era associato a un tasso di risposta parziale del 24%, PFS a 5 mesi e OS a 8,3 mesi come terapia di seconda linea.

Più recentemente, uno studio ha dimostrato che la vitamina D può modificare il microambiente del tumore pancreatico da immunologicamente soppressivo (che promuove il tumore) a immunologicamente ostile (ad es. diminuzione di IL-6, diminuzione di CXCL12 ecc.). Inoltre, nello stesso studio, il ligando della vitamina D calcipotriolo ha ridotto la produzione di collagene, ha ridotto le cellule mieloidi derivate soppressorie (MDSC) e le cellule T regolatorie. Sorprendentemente, nella pratica clinica, è stato osservato che l'analogo della vitamina D paracalcitolo inverte la resistenza alla chemioterapia. Due individui con adenocarcinoma pancreatico che stavano ricevendo chemioterapia combinata con paclitaxel legato alle proteine ​​e gemcitabina hanno sviluppato una malattia progressiva che è stata invertita con l'aggiunta di paracalcitolo.

Sulla base di questi promettenti dati clinici e preclinici stiamo avviando uno studio clinico che combina paclitaxel legato alle proteine, gemcitabina e cisplatino per i pazienti con PDA metastatico. Quando questi pazienti svilupperanno una malattia progressiva, al regime verrà aggiunto l'analogo della vitamina D paracalcitolo. Il trattamento continuerà fino a ulteriore progressione della malattia.