Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatyna Plus Gemcytabina i Paricalcitol na gruczolakoraka trzustki (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Rak trzustki nadal jest wysoce śmiertelną chorobą, z całkowitym 5-letnim przeżyciem wynoszącym zaledwie 8%. Od 2004 roku zachorowalność na raka trzustki wzrasta o 1,5% rocznie i szacuje się, że w 2017 roku w Stanach Zjednoczonych zostanie zdiagnozowanych 53 670 nowych przypadków, przy 43 090 spodziewanych zgonach. Rak trzustki jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, a częstość występowania jest mniej więcej taka sama u obu płci. Spośród wszystkich rodzajów raka trzustki gruczolakorak przewodowy trzustki (PDA) jest zdecydowanie najczęstszy i stanowi 80% przypadków. Ze względu na brak odpowiednich technik przesiewowych, ponad 80% pacjentów w momencie rozpoznania ma nieoperacyjną, zaawansowaną chorobę. Standardowe możliwości leczenia nieoperacyjnych pacjentów z miejscowo zaawansowanym i przerzutowym PDA są dość ograniczone. Monoterapia gemcytabiną, zatwierdzona przez Food and Drug Administration (FDA) w 1996 r., wykazała medianę przeżycia wynoszącą 5,7 miesiąca i była podstawą leczenia pacjentów z PDA. Pierwszym schematem skojarzonym, który wykazał jakąkolwiek korzyść w zakresie przeżycia w porównaniu z samą gemcytabiną, był gemcytabina z erlotynibem, z medianą przeżycia 6,24 miesiąca w porównaniu z 5,91 miesiąca dla gemcytabiny w monoterapii.

Metaanaliza badań z randomizacją przeprowadzona przez Heinemanna i wsp. wykazała, że ​​pacjenci z zaawansowanym rakiem trzustki i w dobrym stanie ogólnym mogą odnieść korzyść z chemioterapii skojarzonej z gemcytabiną i platyną lub fluoropirymidyną. Stosuje się wiele schematów skojarzonych.

Ostatnio schemat 5-fluorouracyl/leukoworyna/irynotekan/oksaliplatyna (FOLFIRINOX) w porównaniu z gemcytabiną wykazał poprawę zarówno czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, 6,4 vs. 3,3 miesiąca), jak i przeżycia całkowitego (OS, 11,1 vs. 6,8 miesiąca) dla pacjentów w dobrym stanie ogólnym. FOLFIRINOX wiąże się jednak z poważnymi toksycznościami 3. i 4. stopnia, w tym biegunką, nudnościami, wymiotami, zmęczeniem, neutropenią i gorączką neutropeniczną i nie można go podawać pacjentom w wieku >76 lat lub w niektórych przypadkach pacjentom z guzami głowy trzustki . Międzynarodowe badanie fazy III porównujące paklitaksel związany z białkami (obecnie nazywany paklitakselem związanym z białkami) oraz gemcytabinę z gemcytabiną w monoterapii wykazało statystycznie istotną poprawę OS (8,5 vs. 6,7 miesiąca) u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki stosujących gemcytabinę i paklitaksel związany z białkami w porównaniu z gemcytabiną sam.

Niedawno zakończone badanie fazy Ib/II dotyczące połączenia paklitakselu związanego z białkami, gemcytabiny i cisplatyny u wcześniej nieleczonych pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w IV stadium zaprezentowano na sympozjum dotyczącym raka przewodu pokarmowego w 2017 roku. U 24 pacjentów z rakiem trzustki w IV stopniu zaawansowania zgłoszono 8,3% całkowitej odpowiedzi (CR), 62,5% częściowej odpowiedzi (PR), 16,7% stabilnej choroby i 12,5% progresji choroby. Uzasadnieniem dodania cisplatyny do paklitakselu związanego z białkami i gemcytabiny jest to, że w badaniu z udziałem 1029 pacjentów, u których guzy raka trzustki zostały poddane profilowaniu molekularnemu, 57% z tych wrażliwość na platynowy środek przeciwnowotworowy. Oprócz powyższego, w naszej analizie sekwencjonowania całego genomu / transkryptomu odkryliśmy, że nieprawidłowe ścieżki naprawy były cechą wszystkich zsekwencjonowanych raków trzustki. Cisplatyna zapobiega naprawie komórkowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) poprzez wiązanie się z DNA i powodowanie sieciowania, wywołując apoptozę. Cisplatynę stosowano w innych schematach skojarzonych w leczeniu pacjentów z PDA. Na przykład schemat cisplatyny, epirubicyny, 5-fluorouracylu i gemcytabiny (PEFG) miał akceptowalny profil toksyczności i był związany z 24% odsetkiem odpowiedzi częściowych, 5-miesięcznym PFS i 8,3-miesięcznym OS jako leczenie drugiego rzutu.

Niedawno przeprowadzone badanie wykazało, że witamina D może zmieniać mikrośrodowisko guza trzustki z immunologicznie supresyjnego (promującego nowotwór) na immunologicznie wrogie (np. zmniejszona IL-6, zmniejszona CXCL12 itp.). Ponadto w tym samym badaniu kalcypotriol, ligand witaminy D, zmniejszał produkcję kolagenu, zmniejszał liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC) i zmniejszał liczbę limfocytów T regulatorowych. Co ciekawe, w praktyce klinicznej zaobserwowano, że analog witaminy D, parykalcitol, odwraca oporność na chemioterapię. U dwóch osób z gruczolakorakiem trzustki, które otrzymywały chemioterapię skojarzoną z paklitakselem związanym z białkami i gemcytabiną, rozwinęła się postępująca choroba, która została odwrócona przez dodanie parykalcytolu.

W oparciu o te obiecujące dane kliniczne i przedkliniczne rozpoczynamy badanie kliniczne łączące paklitaksel związany z białkami, gemcytabinę i cisplatynę u pacjentów z PDA z przerzutami. Gdy u tych pacjentów rozwinie się choroba postępująca, do schematu leczenia zostanie dodany analog witaminy D, parykalcytol. Leczenie będzie kontynuowane do czasu dalszej progresji choroby.