Паклитаксел, связанный с белком, плюс цисплатин, гемцитабин и парикальцитол для лечения аденокарциномы поджелудочной железы (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Рак поджелудочной железы остается высоколетальным заболеванием с общей 5-летней выживаемостью всего 8%. С 2004 года заболеваемость раком поджелудочной железы увеличивается на 1,5% в год, и, по оценкам, в 2017 году в Соединенных Штатах будет диагностировано 53 670 новых случаев, при этом ожидается 43 090 случаев смерти. Рак поджелудочной железы является третьей наиболее распространенной причиной смерти от рака как у мужчин, так и у женщин, и заболеваемость примерно одинакова для обоих полов. Из всех видов рака поджелудочной железы аденокарцинома протоков поджелудочной железы (АПП) является наиболее распространенной, составляя 80% случаев. Из-за отсутствия адекватных методов скрининга более 80% пациентов на момент постановки диагноза имеют нерезектабельное прогрессирующее заболевание. Стандартные варианты лечения неоперабельных пациентов с местнораспространенным и метастатическим ОАП весьма ограничены. Монотерапия гемцитабином, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1996 г., продемонстрировала медиану выживаемости 5,7 мес и стала основой лечения пациентов с ОАП. Первой комбинированной схемой, которая продемонстрировала какое-либо преимущество в выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином, была комбинация гемцитабина и эрлотиниба со медианой выживаемости 6,24 месяца по сравнению с 5,91 месяца для монотерапии гемцитабином.

Мета-анализ рандомизированных исследований, проведенный Хайнеманном и его коллегами, показал, что у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы и хорошим общим состоянием может быть эффективна комбинированная химиотерапия гемцитабином плюс препарат платины или фторпиримидин. Используются несколько комбинированных схем.

Недавно схема 5-фторурацила/лейковорина/иринотекана/оксалиплатина (FOLFIRINOX) по сравнению с гемцитабином продемонстрировала улучшение как выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП, 6,4 месяца по сравнению с 3,3 месяца), так и общей выживаемости (ОВ, 11,1 месяца по сравнению с 6,8 месяца) для пациенты с хорошим функциональным статусом. Однако FOLFIRINOX связан со значительной токсичностью 3 и 4 степени, включая диарею, тошноту, рвоту, утомляемость, нейтропению и фебрильную нейтропению, и его нельзя назначать пациентам старше 76 лет или, в некоторых случаях, пациентам с опухолями головки поджелудочной железы. . Международное исследование фазы III, в котором сравнивали паклитаксел, связанный с белком (теперь называемый паклитакселом, связанным с белком), плюс гемцитабин с монопрепаратом гемцитабин, продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ (8,5 против 6,7 месяцев) для пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, получавших гемцитабин и паклитаксел, связанный с белком, по сравнению с гемцитабином. в одиночестве.

На Симпозиуме по раку желудочно-кишечного тракта в 2017 году было представлено недавно завершенное исследование фазы Ib/II комбинации паклитаксела, связанного с белком, гемцитабина и цисплатина у ранее не получавших лечения пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы IV стадии. У 24 пациентов с раком поджелудочной железы IV стадии они сообщили о 8,3% полного ответа (CR), 62,5% частичного ответа (PR), 16,7% стабильного заболевания и 12,5% прогрессирующего заболевания. Обоснованием для добавления цисплатина к паклитаксел-связанному белку и гемцитабину является то, что в исследовании 1029 пациентов, у которых опухоли рака поджелудочной железы подвергались молекулярному профилированию, 57% этих опухолей были отрицательными для экспрессии группы перекрестной комплементации 1 эксцизионной репарации (ERCC1), что указывает на чувствительность к противоопухолевым препаратам платины. В дополнение к вышесказанному, в нашем анализе секвенирования всего генома / транскриптома мы обнаружили, что аномальные пути восстановления были характерны для всех видов рака поджелудочной железы, которые были секвенированы. Цисплатин предотвращает репарацию клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), связываясь с ДНК и вызывая перекрестное связывание, вызывая апоптоз. Цисплатин использовался в других комбинированных схемах для лечения пациентов с ОАП. Например, режим цисплатина, эпирубицина, 5-фторурацила и гемцитабина (PEFG) имел приемлемый профиль токсичности и был связан с частотой частичного ответа 24%, 5-месячной ВБП и 8,3-месячной общей выживаемостью в качестве терапии второй линии.

Совсем недавно исследование показало, что витамин D может изменять микроокружение опухоли поджелудочной железы с иммунологически подавляющего (стимулирующего опухоль) на иммунологически враждебное (например, снижение IL-6, снижение CXCL12 и т. д.). Кроме того, в том же исследовании лиганд витамина D кальципотриол снижал выработку коллагена, уменьшал количество супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) и уменьшал количество регуляторных Т-клеток. Примечательно, что в клинической практике было обнаружено, что аналог витамина D парикальцитол устраняет резистентность к химиотерапии. У двух пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, которые получали комбинированную химиотерапию на основе паклитаксела и гемцитабина, развилось прогрессирующее заболевание, которое было купировано добавлением парикальцитола.

Основываясь на этих многообещающих клинических и доклинических данных, мы инициируем клиническое исследование комбинации паклитаксела, связанного с белком, гемцитабина и цисплатина для пациентов с метастатическим ОАП. Когда у этих пациентов разовьется прогрессирующее заболевание, к схеме лечения будет добавлен аналог витамина D парикальцитол. Лечение будет продолжаться до дальнейшего прогрессирования заболевания.