Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatine Plus Gemcitabine et Paricalcitol pour l'adénocarcinome pancréatique (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Le cancer du pancréas continue d'être une maladie hautement mortelle avec une survie globale à 5 ans de seulement 8 %. Depuis 2004, l'incidence du cancer du pancréas augmente de 1,5 % par an et on estime qu'il y aura 53 670 nouveaux cas diagnostiqués aux États-Unis en 2017, avec 43 090 décès attendus. Le cancer du pancréas est la troisième cause la plus fréquente de décès liés au cancer chez les hommes et les femmes, et l'incidence est à peu près égale chez les deux sexes. De tous les types de cancers du pancréas, l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) est de loin le plus fréquent, représentant 80 % des cas. En raison du manque de techniques de dépistage adéquates, plus de 80 % des patients au moment du diagnostic présentent une maladie avancée non résécable. Les options de traitement standard pour les patients inopérables avec PDA localement avancé et métastatique ont été assez limitées. La monothérapie à la gemcitabine, approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 1996, a démontré une survie médiane de 5,7 mois et a été le pilier du traitement des patients atteints de PDA. Le premier schéma thérapeutique combiné à démontrer un bénéfice de survie par rapport à la gemcitabine seule était la gemcitabine plus l'erlotinib, avec une survie médiane de 6,24 mois contre 5,91 mois pour la gemcitabine en monothérapie.

Une méta-analyse d'essais randomisés par Heinemann et ses collègues a montré que les patients atteints d'un cancer du pancréas avancé et un bon indice de performance peuvent bénéficier d'une chimiothérapie combinée avec de la gemcitabine plus un agent à base de platine ou une fluoropyrimidine. Plusieurs combinaisons thérapeutiques sont utilisées.

Récemment, le schéma posologique 5-fluorouracile/leucovorine/irinotécan/oxaliplatine (FOLFIRINOX) par rapport à la gemcitabine a démontré une amélioration à la fois de la survie sans progression (SSP, 6,4 mois contre 3,3 mois) et de la survie globale (SG, 11,1 mois contre 6,8) pour patients avec un bon indice de performance. FOLFIRINOX, cependant, est associé à des toxicités substantielles de grade 3 et 4, notamment diarrhée, nausées, vomissements, fatigue, neutropénie et neutropénie fébrile, et ne peut pas être administré aux patients de plus de 76 ans ou, dans certains cas, aux patients atteints de tumeurs de la tête du pancréas. . Un essai international de phase III comparant le paclitaxel lié à la protéine (maintenant appelé paclitaxel lié à la protéine) plus la gemcitabine à la gemcitabine en monothérapie a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG (8,5 contre 6,7 mois) pour les patients atteints d'un cancer du pancréas avancé utilisant la gemcitabine et la protéine de paclitaxel liées à la gemcitabine en solo.

Un essai de phase Ib/II récemment achevé de la combinaison de la protéine de paclitaxel liée plus la gemcitabine plus le cisplatine chez des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique de stade IV non traités auparavant a été présenté au Symposium 2017 sur le cancer gastro-intestinal. Chez 24 patients atteints d'un cancer du pancréas de stade IV, ils ont rapporté 8,3 % de réponse complète (RC), 62,5 % de réponse partielle (RP), 16,7 % de maladie stable et 12,5 % de maladie évolutive. La justification de l'ajout de cisplatine au paclitaxel lié à la protéine et à la gemcitabine est que dans une étude portant sur 1 029 patients dont les tumeurs cancéreuses du pancréas ont subi un profilage moléculaire, 57 % de ces tumeurs étaient négatives pour l'expression du groupe 1 de complémentation croisée de réparation par excision (ERCC1), indiquant sensibilité à un agent antitumoral à base de platine. En plus de ce qui précède, dans notre analyse de séquençage du génome entier/transcriptome, nous avons constaté que les voies de réparation anormales étaient une caractéristique de tous les cancers du pancréas qui ont été séquencés. Le cisplatine empêche la réparation cellulaire de l'acide désoxyribonucléique (ADN) en se liant à l'ADN et en provoquant sa réticulation, déclenchant l'apoptose. Le cisplatine a été utilisé dans d'autres schémas thérapeutiques combinés pour traiter les patients atteints de PDA. Par exemple, le schéma cisplatine, épirubicine, 5-fluorouracile et gemcitabine (PEFG) avait un profil de toxicité acceptable et était associé à un taux de réponse partielle de 24 %, une SSP de 5 mois et une SG de 8,3 mois en tant que traitement de deuxième intention.

Plus récemment, une étude a montré que la vitamine D peut modifier le microenvironnement de la tumeur pancréatique d'un environnement immunosuppresseur (favorisant les tumeurs) à un environnement immunologiquement hostile (par ex. diminution de l'IL-6, diminution de la CXCL12, etc.). De plus, dans la même étude, le calcipotriol, ligand de la vitamine D, a diminué la production de collagène, diminué les cellules myéloïdes suppressives dérivées (MDSC) et diminué les cellules T régulatrices. Remarquablement, dans la pratique clinique, il a été observé que le paricalcitol, un analogue de la vitamine D, renversait la résistance à la chimiothérapie. Deux personnes atteintes d'un adénocarcinome pancréatique qui recevaient une combinaison de chimiothérapie liée aux protéines de paclitaxel et à base de gemcitabine ont développé une maladie progressive qui a été inversée par l'ajout de paricalcitol.

Sur la base de ces données cliniques et précliniques prometteuses, nous lançons un essai clinique combinant le paclitaxel lié à la protéine, la gemcitabine et le cisplatine pour les patients atteints de PDA métastatique. Lorsque ces patients développent une maladie évolutive, le paricalcitol analogue de la vitamine D sera ajouté au régime. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie.