Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatina Plus Gemcitabina e Paricalcitol para Adenocarcinoma Pancreático (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

O câncer de pâncreas continua a ser uma doença altamente letal, com uma sobrevida global de 5 anos de apenas 8%. Desde 2004, a incidência de câncer de pâncreas vem aumentando 1,5% ao ano e estima-se que haverá 53.670 novos casos diagnosticados nos Estados Unidos em 2017, com 43.090 mortes esperadas. O câncer de pâncreas é a terceira causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres, e a incidência é quase igual em ambos os sexos. De todos os tipos de câncer pancreático, o adenocarcinoma ductal pancreático (PDA) é de longe o mais comum, representando 80% dos casos. Devido à falta de técnicas de triagem adequadas, mais de 80% dos pacientes no momento do diagnóstico apresentam doença avançada irressecável. As opções de tratamento padrão para pacientes inoperáveis ​​com PCA localmente avançado e metastático têm sido bastante limitadas. A monoterapia com gencitabina, aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em 1996, demonstrou uma sobrevida média de 5,7 meses e tem sido a base no tratamento de pacientes com PCA. O primeiro esquema de combinação a demonstrar qualquer benefício de sobrevida em comparação com a gencitabina isoladamente foi a gencitabina mais erlotinibe, com sobrevida mediana de 6,24 meses versus 5,91 meses para o agente único de gencitabina.

Uma meta-análise de estudos randomizados por Heinemann e colegas mostrou que pacientes com câncer pancreático avançado e um bom status funcional podem se beneficiar da quimioterapia combinada com gencitabina mais um agente de platina ou uma fluoropirimidina. Vários regimes de combinação estão sendo utilizados.

Recentemente, o regime de 5-fluorouracil/leucovorina/irinotecan/oxaliplatina (FOLFIRINOX) comparado com gencitabina demonstrou melhora tanto na sobrevida livre de progressão (PFS, 6,4 vs. 3,3 meses) quanto na sobrevida global (OS, 11,1 vs. 6,8 meses) para pacientes com bom estado funcional. FOLFIRINOX, no entanto, está associado a toxicidades substanciais de grau 3 e 4, incluindo diarreia, náusea, vômito, fadiga, neutropenia e neutropenia febril, e não pode ser administrado a pacientes > 76 anos de idade ou, em alguns casos, a pacientes com tumores da cabeça do pâncreas . Um estudo internacional de fase III comparando a ligação à proteína paclitaxel (agora chamada de ligação à proteína paclitaxel) mais gencitabina ao agente único de gencitabina demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS (8,5 vs. 6,7 meses) para pacientes com câncer pancreático avançado usando a gencitabina e a proteína paclitaxel ligada à gencitabina sozinho.

Um estudo de fase Ib/II recentemente concluído da combinação de paclitaxel ligado à proteína mais gencitabina mais cisplatina em pacientes com adenocarcinoma pancreático estágio IV não tratados anteriormente foi apresentado no Simpósio de Câncer Gastrointestinal de 2017. Em 24 pacientes com câncer de pâncreas em estágio IV, eles relataram 8,3% de resposta completa (CR), 62,5% de resposta parcial (RP), 16,7% de doença estável e 12,5% de doença progressiva. A justificativa para adicionar cisplatina à proteína ligada ao paclitaxel e gencitabina é que em um estudo de 1.029 pacientes cujos tumores de câncer pancreático foram submetidos a perfil molecular, 57% desses tumores foram negativos para a expressão do grupo de complementação cruzada de reparo por excisão 1 (ERCC1), indicando sensibilidade a um agente antitumoral de platina. Além do exposto, em toda a nossa análise de sequenciamento do genoma/transcriptoma, descobrimos que as vias de reparo anormais eram uma característica de todos os cânceres pancreáticos que foram sequenciados. A cisplatina impede o reparo do ácido desoxirribonucléico (DNA) celular ao se ligar e causar a reticulação do DNA, desencadeando a apoptose. A cisplatina tem sido usada em outros regimes de combinação para tratar pacientes com PCA. Por exemplo, o regime de cisplatina, epirrubicina, 5-fluorouracil e gencitabina (PEFG) teve um perfil de toxicidade aceitável e foi associado a uma taxa de resposta parcial de 24%, PFS de 5 meses e OS de 8,3 meses como terapia de segunda linha.

Mais recentemente, um estudo mostrou que a vitamina D pode alterar o microambiente do tumor pancreático de um imunologicamente supressor (promoção de tumor) para um imunologicamente hostil (por exemplo, diminuiu IL-6, diminuiu CXCL12 etc.). Além disso, no mesmo estudo, o calcipotriol, ligante da vitamina D, diminuiu a produção de colágeno, diminuiu as células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs) e diminuiu as células T reguladoras. Notavelmente, na prática clínica, observou-se que o paricalcitol, análogo da vitamina D, reverte a resistência à quimioterapia. Dois indivíduos com adenocarcinoma pancreático que estavam recebendo quimioterapia combinada à base de proteína paclitaxel e gencitabina desenvolveram doença progressiva que foi revertida pela adição de paricalcitol.

Com base nesses dados clínicos e pré-clínicos promissores, estamos iniciando um ensaio clínico combinando paclitaxel ligado à proteína, gemcitabina e cisplatina para pacientes com PCA metastático. Quando esses pacientes desenvolverem doença progressiva, o paricalcitol, análogo da vitamina D, será adicionado ao regime. O tratamento continuará até a progressão da doença.