Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatin Plus Gemcitabin a Paricalcitol pro adenokarcinom pankreatu (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Karcinom pankreatu je nadále vysoce smrtelným onemocněním s celkovým pětiletým přežitím pouze 8 %. Od roku 2004 se výskyt rakoviny slinivky břišní zvyšuje o 1,5 % ročně a odhaduje se, že v roce 2017 bude ve Spojených státech diagnostikováno 53 670 nových případů, přičemž se očekává 43 090 úmrtí. Rakovina slinivky je třetí nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou u mužů i žen a její výskyt je u obou pohlaví přibližně stejný. Ze všech typů rakoviny slinivky břišní je duktální adenokarcinom slinivky (PDA) zdaleka nejčastější, představuje 80 % případů. Kvůli nedostatku adekvátních screeningových technik má více než 80 % pacientů v době diagnózy neresekovatelné pokročilé onemocnění. Standardní léčebné možnosti pro inoperabilní pacienty s lokálně pokročilým a metastatickým PDA jsou značně omezené. Monoterapie gemcitabinem, schválená Food and Drug Administration (FDA) v roce 1996, prokázala medián přežití 5,7 měsíce a byla hlavním pilířem léčby pacientů s PDA. První kombinovaný režim, který prokázal jakýkoli přínos pro přežití ve srovnání se samotným gemcitabinem, byl gemcitabin plus erlotinib, s mediánem přežití 6,24 měsíce oproti 5,91 měsíce u samotného gemcitabinu.

Metaanalýza randomizovaných studií Heinemanna a kolegů ukázala, že pacienti s pokročilým karcinomem pankreatu a dobrým výkonnostním stavem mohou mít prospěch z kombinované chemoterapie s gemcitabinem a platinovou látkou nebo fluoropyrimidinem. Používají se vícekombinační režimy.

Nedávno režim 5-fluorouracil/leukovorin/irinotekan/oxaliplatina (FOLFIRINOX) ve srovnání s gemcitabinem prokázal zlepšení přežití bez progrese (PFS, 6,4 vs. 3,3 měsíce) i celkového přežití (OS, 11,1 vs. 6,8 měsíce) pro pacientů s dobrým výkonnostním stavem. FOLFIRINOX je však spojen se podstatnou toxicitou stupně 3 a 4, včetně průjmu, nevolnosti, zvracení, únavy, neutropenie a febrilní neutropenie, a nemůže být podáván pacientům starším 76 let nebo v některých případech pacientům s nádory hlavy slinivky břišní . Mezinárodní studie fáze III porovnávající paklitaxel navázaný na protein (nyní nazývaný paklitaxel navázaný na protein) plus gemcitabin s gemcitabinem v monoterapii prokázala statisticky významné zlepšení OS (8,5 vs. 6,7 měsíce) u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu s použitím gemcitabinu a paklitaxelu navázaného na protein oproti gemcitabinu sama.

Nedávno dokončená studie fáze Ib/II s kombinací paklitaxelu vázaného na protein plus gemcitabin plus cisplatina u dříve neléčených pacientů s adenokarcinomem slinivky břišní ve stadiu IV byla prezentována na Gastrointestinal Cancer Symposium v ​​roce 2017. U 24 pacientů s karcinomem pankreatu stadia IV uváděli 8,3 % kompletní odpověď (CR), 62,5 % částečnou odpověď (PR), 16,7 % stabilní onemocnění a 12,5 % progresivní onemocnění. Důvodem pro přidání cisplatiny k paklitaxelu vázanému na protein a gemcitabinu je to, že ve studii 1 029 pacientů, jejichž nádory rakoviny slinivky břišní podstoupily molekulární profilování, bylo 57 % těchto nádorů negativních na expresi excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1), což naznačuje citlivost na platinové protinádorové činidlo. Kromě výše uvedeného jsme v naší analýze sekvenování celého genomu/transkriptomu zjistili, že abnormální opravné dráhy byly rysem všech sekvenovaných rakovin pankreatu. Cisplatina zabraňuje opravě buněčné deoxyribonukleové kyseliny (DNA) tím, že se naváže na DNA a způsobí její zesítění, čímž spustí apoptózu. Cisplatina byla použita v jiných kombinovaných režimech k léčbě pacientů s PDA. Například režim cisplatiny, epirubicinu, 5-fluorouracilu a gemcitabinu (PEFG) měl přijatelný profil toxicity a byl spojen s 24% mírou částečné odpovědi, 5měsíční PFS a 8,3 měsíce OS jako terapie druhé linie.

Nedávno studie ukázala, že vitamin D může změnit mikroprostředí nádoru slinivky břišní z imunologicky supresivního (nádor podporujícího) na imunologicky nepřátelské (např. snížený IL-6, snížený CXCL12 atd.). Kromě toho ve stejné studii ligand vitamínu D kalcipotriol snížil produkci kolagenu, snížil supresorové buňky odvozené od myeloidů (MDSC) a snížil regulační T buňky. Je pozoruhodné, že v klinické praxi bylo pozorováno, že analog vitaminu D parikalcitol zvrátil rezistenci na chemoterapii. U dvou jedinců s adenokarcinomem pankreatu, kteří dostávali kombinovanou chemoterapii navázanou na paklitaxelový protein a gemcitabin, se vyvinulo progresivní onemocnění, které bylo zvráceno přidáním parikalcitolu.

Na základě těchto slibných klinických a preklinických dat zahajujeme klinickou studii kombinující paclitaxel vázaný na protein, gemcitabin a cisplatinu pro pacienty s metastatickým PDA. Když se u těchto pacientů rozvine progresivní onemocnění, bude do režimu přidán analog vitaminu D parikalcitol. Léčba bude pokračovat až do další progrese onemocnění.