Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatin Plus Gemsitabine and Paricalcitol haiman adenokarsinoomaan (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Haimasyöpä on edelleen erittäin tappava sairaus, jonka viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on vain 8 %. Vuodesta 2004 lähtien haimasyövän ilmaantuvuus on noussut 1,5 % vuodessa, ja Yhdysvalloissa vuonna 2017 arvioidaan 53 670 uutta tapausta ja 43 090 kuolemantapausta. Haimasyöpä on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy sekä miehillä että naisilla, ja ilmaantuvuus on suunnilleen yhtä suuri molemmilla sukupuolilla. Kaikista haimasyövistä haiman duktaalinen adenokarsinooma (PDA) on ylivoimaisesti yleisin, edustaen 80 % tapauksista. Riittävien seulontatekniikoiden puutteen vuoksi yli 80 %:lla potilaista diagnoosin ajankohtana on edennyt sairaus, jota ei voida leikata. Vakiohoitovaihtoehdot leikkauskelvottomille potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ja metastaattinen PDA, ovat olleet melko rajallisia. Gemsitabiinin monoterapia, jonka Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi vuonna 1996, osoitti 5,7 kuukauden mediaanieloonjäämisajan, ja se on ollut pääasiallinen PDA-potilaiden hoidossa. Ensimmäinen yhdistelmähoito, joka osoitti eloonjäämishyötyjä pelkkään gemsitabiiniin verrattuna, oli gemsitabiini plus erlotinibi, ja eloonjäämisajan mediaani oli 6,24 kuukautta verrattuna 5,91 kuukauteen yksinään gemsitabiinilla.

Heinemannin ja kollegoiden satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysi osoitti, että potilaat, joilla on pitkälle edennyt haimasyöpä ja joilla on hyvä suorituskyky, voivat hyötyä yhdistelmähoidosta gemsitabiinin ja platina- tai fluoripyrimidiinin kanssa. Useita yhdistelmähoitoja käytetään.

Äskettäin 5-fluorourasiili/leukovoriini/irinotekaani/oksaliplatiini (FOLFIRINOX) gemsitabiiniin verrattuna osoitti parantumista sekä etenemisvapaassa eloonjäämisessä (PFS, 6,4 vs. 3,3 kuukautta) että kokonaiselossaoloajassa (OS, 11,1 vs. 6,8 kuukautta) potilaita, joiden suorituskyky on hyvä. FOLFIRINOXiin liittyy kuitenkin merkittäviä 3. ja 4. asteen toksisuuksia, mukaan lukien ripuli, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, neutropenia ja kuumeinen neutropenia, eikä sitä voida antaa yli 76-vuotiaille potilaille tai joissakin tapauksissa potilaille, joilla on haimakasvain. . Kansainvälinen vaiheen III tutkimus, jossa verrattiin paklitakseliproteiiniin sitoutunutta (nykyään paklitakseliproteiiniin sitoutunutta) ja gemsitabiinia gemsitabiinin yksinään, osoitti tilastollisesti merkittävän parannuksen OS:ssa (8,5 vs. 6,7 kuukautta) edenneillä haimasyöpäpotilailla, jotka käyttivät gemsitabiinia ja paklitakseliproteiinia sitoutuneena gemsitabiiniin verrattuna. yksin.

Äskettäin valmistunut Ib/II-vaiheen koe paklitakseliproteiiniin sitoutuneen gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmästä aiemmin hoitamattomilla vaiheen IV haimaadenokarsinoomapotilailla esiteltiin vuoden 2017 gastrointestinaalsyövän symposiumissa. 24 potilaalla, joilla oli vaiheen IV haimasyöpä, he ilmoittivat 8,3 %:lla täydellisen vasteen (CR), 62,5 %:n osittaisen vasteen (PR), 16,7 %:lla stabiilin sairauden ja 12,5 %:lla etenevän taudin. Syynä sisplatiinin lisäämiselle paklitakseliproteiiniin sitoutuneeseen gemsitabiiniin on se, että 1029 potilaalla, joiden haimasyövän kasvaimille tehtiin molekyyliprofilointi, tehdyssä tutkimuksessa 57 % näistä kasvaimista oli negatiivisia ekscision korjausristikomplementaatioryhmän 1 (ERCC1) ilmentymiselle, mikä osoittaa. herkkyys platina-kasvainaineelle. Yllä olevan lisäksi havaitsimme koko genomi/transkriptoimisekvensointianalyysissämme, että epänormaalit korjausreitit olivat ominaisuus kaikille sekvensoiduille haimasyöville. Sisplatiini estää solujen deoksiribonukleiinihapon (DNA) korjaamisen sitoutumalla DNA:han ja aiheuttamalla sen silloittumista, mikä laukaisee apoptoosin. Sisplatiinia on käytetty muissa yhdistelmähoidoissa PDA-potilaiden hoitoon. Esimerkiksi sisplatiinin, epirubisiinin, 5-fluorourasiilin ja gemsitabiinin (PEFG) hoito-ohjelmalla oli hyväksyttävä toksisuusprofiili ja se liittyi 24 %:n osittaiseen vasteprosenttiin, 5 kuukauden PFS:ään ja 8,3 kuukauden OS:ään toisen linjan hoitona.

Äskettäin tehty tutkimus osoitti, että D-vitamiini voi muuttaa haiman kasvaimen mikroympäristön immunologisesti heikentävästä (kasvainta edistävästä) immunologisesti vihamieliseksi (esim. vähentynyt IL-6, vähentynyt CXCL12 jne.). Lisäksi samassa tutkimuksessa D-vitamiiniligandi kalsipotrioli vähensi kollageenin tuotantoa, vähensi myeloidista peräisin olevia suppressorisoluja (MDSC) ja vähensi sääteleviä T-soluja. On huomattava, että kliinisessä käytännössä D-vitamiinianalogin parikalsitolin havaittiin kääntävän kemoterapiaresistenssin. Kahdelle haiman adenokarsinoomapotilaalle, jotka saivat paklitakseliproteiiniin sitoutunutta ja gemsitabiinipohjaista yhdistelmäkemoterapiaa, kehittyi etenevä sairaus, joka korjaantui lisäämällä parikalsitolia.

Näiden lupaavien kliinisten ja prekliinisten tietojen perusteella aloitamme kliinisen tutkimuksen, jossa yhdistetään paklitakseliproteiiniin sitoutunut, gemsitabiini ja sisplatiini potilaille, joilla on metastaattinen PDA. Kun näille potilaille kehittyy etenevä sairaus, hoitoon lisätään D-vitamiinianalogia parikalsitolia. Hoito jatkuu taudin etenemiseen saakka.