Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatin Plus Gemcitabin und Paricalcitol bei Adenokarzinom des Pankreas (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist nach wie vor eine hochgradig tödliche Erkrankung mit einer Gesamtüberlebensrate von nur 8 % nach 5 Jahren. Seit 2004 ist die Inzidenz von Bauchspeicheldrüsenkrebs um 1,5 % pro Jahr gestiegen und es wird geschätzt, dass 2017 in den Vereinigten Staaten 53.670 neue Fälle diagnostiziert werden, mit 43.090 erwarteten Todesfällen. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und Frauen, und die Inzidenz ist bei beiden Geschlechtern etwa gleich. Von allen Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDA) mit 80 % der Fälle bei weitem das häufigste. Aufgrund des Mangels an angemessenen Screening-Techniken weisen mehr als 80 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose eine inoperable, fortgeschrittene Erkrankung auf. Die Standardbehandlungsoptionen für inoperable Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem PDA sind recht begrenzt. Die Gemcitabin-Monotherapie, die 1996 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde, zeigte eine mittlere Überlebenszeit von 5,7 Monaten und war die Hauptstütze bei der Behandlung von Patienten mit PDA. Das erste Kombinationsschema, das einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Gemcitabin allein zeigte, war Gemcitabin plus Erlotinib mit einer medianen Überlebenszeit von 6,24 Monaten gegenüber 5,91 Monaten für Gemcitabin als Monotherapie.

Eine Metaanalyse randomisierter Studien von Heinemann und Kollegen zeigte, dass Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs und einem guten Leistungsstatus von einer Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin plus einem Platinwirkstoff oder einem Fluoropyrimidin profitieren können. Mehrere Kombinationsschemata werden verwendet.

Kürzlich zeigte die Behandlung mit 5-Fluorouracil/Leucovorin/Irinotecan/Oxaliplatin (FOLFIRINOX) im Vergleich zu Gemcitabin eine Verbesserung sowohl des progressionsfreien Überlebens (PFS, 6,4 vs. 3,3 Monate) als auch des Gesamtüberlebens (OS, 11,1 vs. 6,8 Monate). Patienten mit gutem Leistungsstatus. FOLFIRINOX ist jedoch mit erheblichen Toxizitäten 3. und 4. Grades verbunden, darunter Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Neutropenie und febrile Neutropenie, und kann nicht an Patienten über 76 Jahren oder in einigen Fällen an Patienten mit Pankreaskopftumoren verabreicht werden . Eine internationale Phase-III-Studie, in der proteingebundenes Paclitaxel (jetzt als proteingebundenes Paclitaxel bezeichnet) plus Gemcitabin mit Gemcitabin als Monotherapie verglichen wurde, zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (8,5 vs. 6,7 Monate) bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die Gemcitabin und proteingebundenes Paclitaxel gegenüber Gemcitabin verwendeten allein.

Auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium 2017 wurde eine kürzlich abgeschlossene Phase-Ib/II-Studie zur Kombination von proteingebundenem Paclitaxel plus Gemcitabin plus Cisplatin bei zuvor unbehandelten Patienten mit Pankreas-Adenokarzinom im Stadium IV vorgestellt. Bei 24 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium IV berichteten sie von 8,3 % vollständiger Remission (CR), 62,5 % partieller Remission (PR), 16,7 % stabiler Erkrankung und 12,5 % fortschreitender Erkrankung. Der Grund für die Zugabe von Cisplatin zu proteingebundenem Paclitaxel und Gemcitabin ist, dass in einer Studie mit 1.029 Patienten, deren Bauchspeicheldrüsenkrebstumoren einem molekularen Profiling unterzogen wurden, 57 % dieser Tumore negativ für die Expression der Exzisionsreparatur-Kreuzkomplementationsgruppe 1 (ERCC1) waren, was darauf hinweist Empfindlichkeit gegenüber einem Platin-Antitumormittel. Zusätzlich zu dem oben Gesagten fanden wir in unserer Analyse der gesamten Genom-/Transkriptom-Sequenzierung heraus, dass abnormale Reparaturwege ein Merkmal aller sequenzierten Bauchspeicheldrüsenkrebsarten waren. Cisplatin verhindert die Reparatur der zellulären Desoxyribonukleinsäure (DNA), indem es an die DNA bindet und deren Vernetzung verursacht, wodurch Apoptose ausgelöst wird. Cisplatin wurde in anderen Kombinationstherapien zur Behandlung von Patienten mit PDA eingesetzt. Zum Beispiel hatte das Regime mit Cisplatin, Epirubicin, 5-Fluorouracil und Gemcitabin (PEFG) ein akzeptables Toxizitätsprofil und war als Zweitlinientherapie mit einer partiellen Ansprechrate von 24 %, einem PFS von 5 Monaten und einem Gesamtüberleben von 8,3 Monaten verbunden.

Zuletzt zeigte eine Studie, dass Vitamin D die Mikroumgebung von Pankreastumoren von einer immunologisch unterdrückenden (tumorfördernden) zu einer immunologisch feindlichen (z. verringertes IL-6, verringertes CXCL12 usw.). Darüber hinaus verringerte in derselben Studie der Vitamin-D-Ligand Calcipotriol die Produktion von Kollagen, verringerte myeloische Suppressorzellen (MDSCs) und verringerte regulatorische T-Zellen. Bemerkenswerterweise wurde in der klinischen Praxis beobachtet, dass das Vitamin-D-Analogon Paricalcitol die Chemotherapieresistenz umkehrt. Zwei Personen mit Adenokarzinom des Pankreas, die eine proteingebundene Paclitaxel- und eine auf Gemcitabin basierende Kombinationschemotherapie erhielten, entwickelten eine fortschreitende Erkrankung, die durch die Zugabe von Paricalcitol rückgängig gemacht wurde.

Basierend auf diesen vielversprechenden klinischen und vorklinischen Daten initiieren wir eine klinische Studie, die proteingebundenes Paclitaxel, Gemcitabin und Cisplatin für Patienten mit metastasiertem PDA kombiniert. Wenn diese Patienten eine fortschreitende Erkrankung entwickeln, wird das Vitamin-D-Analogon Paricalcitol dem Regime hinzugefügt. Die Behandlung wird bis zum weiteren Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.