Paclitaxel Protein Bound Plus Cisplatin Plus Gemcitabin og Paricalcitol for Pancreatic Adenocarcinoma (NABPLAGEMD) (NABPLAGEMD)

Bugspytkirtelkræft er fortsat en yderst dødelig sygdom med en samlet 5 års overlevelse på kun 8 %. Siden 2004 er forekomsten af ​​bugspytkirtelkræft steget med 1,5 % om året, og det anslås, at der vil være 53.670 nye tilfælde diagnosticeret i USA i 2017, med 43.090 forventede dødsfald. Kræft i bugspytkirtlen er den tredjehyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald hos både mænd og kvinder, og forekomsten er omtrent lige stor hos begge køn. Af alle typer af bugspytkirtelkræft er pancreas duktalt adenokarcinom (PDA) langt den mest almindelige, hvilket repræsenterer 80 % af tilfældene. På grund af mangel på tilstrækkelige screeningsteknikker har mere end 80 % af patienterne på diagnosetidspunktet uoperabel, fremskreden sygdom. Standardbehandlingsmuligheder for inoperable patienter med lokalt fremskreden og metastatisk PDA har været ret begrænsede. Gemcitabin monoterapi, godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i 1996, viste en median overlevelse på 5,7 måneder og har været grundpillen i behandlingen af ​​patienter med PDA. Det første kombinationsregime, der viste nogen overlevelsesfordel sammenlignet med gemcitabin alene, var gemcitabin plus erlotinib, med median overlevelse på 6,24 måneder versus 5,91 måneder for gemcitabin som enkeltstof.

En meta-analyse af randomiserede forsøg af Heinemann og kolleger viste, at patienter med fremskreden bugspytkirtelkræft og en god præstationsstatus kan have gavn af kombinationskemoterapi med gemcitabin plus et platinmiddel eller en fluoropyrimidin. Der anvendes flere kombinationsregimer.

For nylig viste regimet med 5-fluorouracil/leucovorin/irinotecan/oxaliplatin (FOLFIRINOX) sammenlignet med gemcitabin forbedring i både progressionsfri overlevelse (PFS, 6,4 vs. 3,3 måneder) og samlet overlevelse (OS, 11,1 vs. 6,8 måneder) i patienter med en god præstationsstatus. FOLFIRINOX er imidlertid forbundet med betydelig grad 3 og 4 toksicitet, herunder diarré, kvalme, opkastning, træthed, neutropeni og febril neutropeni, og kan ikke gives til patienter >76 år eller i nogle tilfælde patienter med hoved af bugspytkirteltumorer . Et internationalt fase III-forsøg, der sammenlignede paclitaxel-proteinbundet (nu kaldet paclitaxel-proteinbundet) plus gemcitabin med gemcitabin-enkeltstof, viste en statistisk signifikant forbedring i OS (8,5 vs. 6,7 måneder) for fremskredne pancreascancerpatienter, der brugte gemcitabin- og paclitaxelproteinet bundet over gemcitabin alene.

Et nyligt afsluttet fase Ib/II-forsøg med kombinationen af ​​paclitaxel-proteinbundet plus gemcitabin plus cisplatin i tidligere ubehandlede fase IV pancreas-adenokarcinompatienter blev præsenteret på 2017 Gastrointestinal Cancer Symposium. Hos 24 patienter med stadium IV bugspytkirtelcancer rapporterede de 8,3 % komplet respons (CR), 62,5 % delvis respons (PR), 16,7 % stabil sygdom og 12,5 % progressiv sygdom. Begrundelsen for at tilføje cisplatin til paclitaxel proteinbundet og gemcitabin er, at i en undersøgelse af 1.029 patienter, hvis bugspytkirtelkræfttumorer gennemgik molekylær profilering, var 57 % af disse tumorer negative for ekspression af excision reparation krydskomplementeringsgruppe 1 (ERCC1), hvilket indikerer følsomhed over for et platin antitumormiddel. I tillæg til ovenstående fandt vi i vores hele genom/transkriptom-sekventeringsanalyse, at unormale reparationsveje var et træk ved alle de bugspytkirtelkræftformer, der blev sekventeret. Cisplatin forhindrer cellulær deoxyribonukleinsyre (DNA) reparation ved at binde til og forårsage tværbinding af DNA, hvilket udløser apoptose. Cisplatin er blevet brugt i andre kombinationsregimer til behandling af patienter med PDA. For eksempel havde cisplatin-, epirubicin-, 5-fluorouracil- og gemcitabin (PEFG)-kurene en acceptabel toksicitetsprofil og var forbundet med en 24 % delvis responsrate, 5 måneders PFS og 8,3 måneders OS som andenlinjebehandling.

Senest viste en undersøgelse, at D-vitamin kan ændre bugspytkirteltumorens mikromiljø fra et immunologisk undertrykkende (tumorfremmende) til et immunologisk fjendtligt (f.eks. nedsat IL-6, nedsat CXCL12 osv.). Derudover nedsatte vitamin D-liganden calcipotriol i samme undersøgelse produktionen af ​​kollagen, nedsatte myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) og nedsatte regulatoriske T-celler. Bemærkelsesværdigt, i klinisk praksis, blev D-vitamin-analogen paricalcitol observeret at reversere kemoterapiresistens. To personer med adenokarcinom i bugspytkirtlen, som modtog paclitaxel-proteinbundet og gemcitabinbaseret kombinationskemoterapi, udviklede progressiv sygdom, som blev vendt ved tilsætning af paricalcitol.

Baseret på disse lovende kliniske og prækliniske data starter vi et klinisk forsøg, der kombinerer paclitaxel-proteinbundet, gemcitabin og cisplatin til patienter med metastatisk PDA. Når disse patienter udvikler progressiv sygdom, vil vitamin D-analogen paricalcitol blive tilføjet til kuren. Behandlingen vil fortsætte indtil yderligere sygdomsprogression.