儿科 H3 K27M 神经胶质瘤中的 ONC201

纳入标准：

1. 2 至 19 岁以下。
2. 患者体重必须高于患者接受当前登记剂量水平指示的 ONC201剂量所需的最低体重。 最低体重范围为 10-27.5 公斤，具体取决于剂量水平。

3. A 组和 G 组：H3 K27M 突变呈阳性（在 CLIA 实验室中检测呈阳性）并且已完成至少一种既往治疗的神经胶质瘤患者。 不需要进展的证据，因此可以将 ONC201 用于维持治疗的患者或疾病复发的患者。 放疗和/或化疗的复发次数不得超过两次。 单独使用贝伐珠单抗治疗放射性坏死、假性进展或治疗效果不佳将不视为复发。 如果肿瘤的 H3 K27M 状态未知且无法获得存档肿瘤组织，则需要进行死后活检。

   B 组：新诊断为弥漫性脑桥内在神经胶质瘤 (DIPG) 的患者，定义为具有脑桥震中和脑桥弥漫性受累的肿瘤，有或没有组织学确认都符合条件。 如果肿瘤的 H3 K27M 状态未知且无法获得存档肿瘤组织，则需要进行死后活检。

   C 组：患有中线神经胶质瘤的患者有或没有组织学确认的资格，并且必须符合现场调查员认为的肿瘤活检资格。

   D 组：H3 K27M 突变呈阳性（CLIA 实验室检测呈阳性）的复发性神经胶质瘤患者已完成至少一种既往治疗，必须愿意接受连续腰椎穿刺以获得脑脊液 (CSF)，并且必须安排进行镇静 MRI。 也允许对脊椎穿刺进行局部麻醉。 不需要进展的证据，因此可以将 ONC201 用于维持治疗的患者或疾病复发的患者。 放疗和/或化疗的复发不超过两次。 单独使用贝伐珠单抗治疗放射性坏死、假性进展或治疗效果不佳将不视为复发。 如果治疗的临床医生或腰椎穿刺操作专家担心颅内压升高的迹象，包括最近头痛或嗜睡恶化，则不应进行脊柱穿刺。

   E 组：H3 K27M 突变呈阳性（在 CLIA 实验室中检测呈阳性）或诊断为弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG) 的神经胶质瘤患者，定义为具有脑桥震中和脑桥弥漫性受累的肿瘤，符合或未经组织学证实。 患者必须在完成一线放疗后 2-12 周。 不需要进展的证据，因此可以将 ONC201 用于维持治疗的患者或疾病复发的患者。

   臂 F：

   在任何具有已知组蛋白 H3 K27M 突变的肿瘤样本中经组织学证实诊断为高级神经胶质瘤的儿科患者，这些突变通过 IHC 或在 CLIA 环境中进行的 DNA 测序测试进行鉴定。 需要 RANO-HGG 标准定义的对比增强脑部 MRI 疾病进展的证据。 患者之前必须接受过至少放疗的治疗。

4. ≥ 16 岁的患者 Karnofsky ≥ 50，< 16 岁的患者 Lansky ≥ 50。 对于 F 组，≥ 16 岁的患者 Karnofsky ≥ 60，< 16 岁的患者 Lansky ≥ 60
5. 从预定的研究治疗计划开始，必须经过以下时间段：任何研究药物的 5 个半衰期，细胞毒性治疗的 4 周（替莫唑胺的 23 天和亚硝基脲的 6 周除外），抗体的 6 周，或4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）来自其他抗肿瘤疗法。 对于已接受放疗的患者，任何一组的患者必须在完成局部姑息性放疗（进行性疾病的再次放疗或初次诊断时的前期放疗）后至少 2 周。 对于 F 组，患者必须至少有 90 天从之前的放射到第一次剂量的 ONC201，除非进行性病变在高剂量放射靶体积之外，或者在活检标本上有明确的进展性肿瘤证据。

6. 足够的器官功能定义为：

   骨髓：

   • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3 并且
   • 血小板计数 ≥ 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）。

   肾功能：

   • 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) ≥ 70mL/min/1.73 m2 或如下所示基于年龄的正常血清肌酐或 GFR > 70ml/min/1.73m^2： 年龄 < 5 岁：最大 0.8 mg/dL 5 至 < 10 岁：最大 1.0 mg/dL 年龄 10 至 < 15 岁：最大 1.2 mg/dL 年龄 > 15 岁：最大 1.5 mg/dL

   肝功能：

   • 总胆红素（结合 + 未结合）≤ 1.5 x 机构正常上限和
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L 和
   • 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL。

   神经功能：

   • 如果癫痫发作得到良好控制，则可以招募患有癫痫症的患者。

7. 能够理解书面知情同意书，并愿意签署。 将在适当的时候根据受试者的年龄获得同意。
8. 所有与既往治疗（化疗、放疗和/或手术）相关的 1 级以上不良事件必须解决为 1 级或基线，脱发和 ≤ 2 级感觉神经病变或其他 ≤ 2 级不构成基于安全风险的除外根据调查员的判断，是可以接受的。
9. 对于青春期后的患者：女性患者必须同意在试验期间和治疗完成后至少 90 天内使用有效的避孕措施。 男性患者必须手术绝育或必须同意在试验期间和治疗完成后至少 90 天内使用有效的避孕措施。 有效避孕的决定将基于主要研究者的判断。
10. 在基线 CT 或 MRI 扫描之前，皮质类固醇剂量必须稳定或减少至少 3 天。
11. A、B、C、E、F 和 G 组的研究药物开始前 14 天内进行 MRI 大脑和整个脊柱 MRI。接受 D 组筛查的受试者必须在开始前 3 个月内进行大脑和整个脊柱 MRI研究药物。 在签署研究同意书并满足其他资格标准后，D 组的受试者将进行脑部和脊柱基线 MRI 并进行腰椎穿刺。
12. 对于 A、B、C、D、F 和 G 组：吞咽和保留口服胶囊的能力。
13. 存档肿瘤标本：如果存档组织可用，所有组中的受试者必须提交至少 5 张来自肿瘤标本的未染色载玻片，这些载玻片包含 H3 K27M 突变。 对于 A、B、E 或 G 组中的受试者，如果没有可用的存档肿瘤组织，或者如果肿瘤的 H3 K27M 状态未知，则受试者必须同意提交死后活检标本。 C 组中的受试者不需要事先进行肿瘤活检或确认 H3 K27M 突变的存在。 D 组中的受试者必须在入组前确认任何神经胶质瘤样本中存在 H3 K27M 突变。 F 组中的受试者必须提交至少 5 张来自包含 H3 K27M 突变的肿瘤标本的未染色载玻片。 请注意，H3 K27M 突变在基因测序分析中通常被报告为 H3 K28M。

排除标准：

1. 对于 A、B、D、E、F 和 G 组：弥漫性软脑膜疾病的证据或 CSF 播散的证据。
2. 当前或计划参与另一种研究药物的研究或使用研究设备。
3. 归因于与 ONC201 或其赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
4. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的遵守。
5. 任何已知的具有临床意义的活动性感染，包括细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎 (HBV)、丙型肝炎 (HCV) 或任何潜在疾病，或近期发生，这可能会影响患者的入组和安全
6. 已知的心律失常病史，包括心房颤动、快速性心律失常或心动过缓，除非心律失常得到控制并且心脏病学已批准患者接受 ONC201。 接受已知会延长 QT 间期的治疗药物将被排除在外，但允许使用 Zofran。 最近 3 个月内的 CHF、MI 或中风病史将被排除在外。
7. 活跃的非法药物使用或酒精中毒的诊断。
8. 在研究药物开始后 3 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。
9. 在研究的治疗阶段和开始研究药物给药前 72 小时内同时使用强效 CYP3A4/5 抑制剂。
10. 在研究的治疗阶段和开始治疗前 2 周内同时使用强效 CYP3A4/5 诱导剂，包括酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)（参见附录 B）。 允许同时使用地塞米松。
11. 对于 F 臂：位于脑桥或脊髓的完全非对比增强疾病或原发性恶性病变。
12. 对于 F 组：非典型的非星形细胞组织学，例如室管膜瘤、神经节瘤和多形性黄色星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤或毛细胞星形细胞瘤和室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)。
13. 既往接受过 ONC201 治疗