ONC201 i Pediatric H3 K27M Gliomas

Inklusionskriterier:

1. 2 til under 19 år.
2. Patientens kropsvægt skal være over det minimum, der er nødvendigt for, at patienten kan modtage den ONC201-dosis, der er angivet for det aktuelt indskrivende dosisniveau. Den mindste kropsvægt varierer fra 10-27,5 kg afhængigt af dosisniveauet.

3. Arm A og G: Patienter med gliom, som er positive for H3 K27M-mutationen (positiv test i CLIA-laboratorium) og har gennemført mindst én linje med tidligere behandling. Bevis for progression er ikke påkrævet, så ONC201 kan administreres til patienter i vedligeholdelsesindstillingen eller til patienter med tilbagevendende sygdom. Ikke mere end to episoder med recidiv fra strålebehandling og/eller kemoterapi er tilladt. Brug af bevacizumab udelukkende til behandling af strålingsnekrose, pseudoprogression eller behandlingseffekt vil ikke blive betragtet som en gentagelse. Post-mortem biopsi er påkrævet, hvis H3 K27M-status for tumor er ukendt, og arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt.

   Arm B: Patienter med nyligt diagnosticeret diffust intrinsisk pontint gliom (DIPG), defineret som tumorer med et pontint epicenter og diffus involvering af pons, er kvalificerede med eller uden histologisk bekræftelse. Post-mortem biopsi er påkrævet, hvis H3 K27M-status for tumor er ukendt, og arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt.

   Arm C: Patienter med midtlinjegliomer er kvalificerede med eller uden histologisk bekræftelse og skal være berettiget til tumorbiopsi som vurderet af stedets investigator.

   Arm D: Patienter med tilbagevendende gliom, som er positive for H3 K27M-mutationen (positiv test i CLIA-laboratorium), har gennemført mindst én linje af tidligere behandling, skal være villige til at gennemgå seriel lumbalpunktur for at opnå cerebrospinalvæske (CSF), og skal planlægges til at gennemgå sederet MRI. Lokalbedøvelse til spinal tap er også tilladt. Bevis for progression er ikke påkrævet, så ONC201 kan administreres til patienter i vedligeholdelsesindstillingen eller til patienter med tilbagevendende sygdom. Ikke mere end to tidligere episoder med recidiv fra strålebehandling og/eller kemoterapi er tilladt. Brug af bevacizumab udelukkende til behandling af strålingsnekrose, pseudoprogression eller behandlingseffekt vil ikke blive betragtet som en gentagelse. Spinal tap bør ikke udføres, hvis behandlende kliniker eller lumbalpunktur er bekymret for tegn på forhøjet intrakranielt tryk, herunder nylig forværring af hovedpine eller somnolens.

   Arm E: Patienter med gliom, som er positive for H3 K27M-mutationen (positiv test i CLIA-laboratorium) eller har diagnosticeret diffust intrinsic pontine gliom (DIPG), defineret som tumorer med et pontine epicenter og diffus involvering af pons, er kvalificerede med eller uden histologisk bekræftelse. Patienterne skal være 2-12 uger efter afslutning af førstelinjebestråling. Bevis for progression er ikke påkrævet, så ONC201 kan administreres til patienter i vedligeholdelsesindstillingen eller til patienter med tilbagevendende sygdom.

   Arm F:

   Pædiatriske patienter med histologisk bekræftet diagnose af højgradigt gliom i enhver tumorprøve med en kendt histon H3 K27M-mutation identificeret ved IHC- eller DNA-sekventeringstest udført i en CLIA-indstilling. Bevis for progressiv sygdom på kontrastforstærket hjerne-MR som defineret af RANO-HGG kriterier er påkrævet. Patienter skal have haft tidligere behandling med mindst strålebehandling.

4. Karnofsky ≥ 50 for patienter ≥ 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter < 16 år. For arm F, Karnofsky ≥ 60 for patienter ≥ 16 år og Lansky ≥ 60 for patienter < 16 år
5. Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået: 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 6 uger fra antistoffer eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger. For patienter, der har modtaget strålebehandling, skal patienter i en hvilken som helst arm være mindst 2 uger efter afslutningen af ​​lokal palliativ strålebehandling (genbestråling for progressiv sygdom eller forhåndsstråling ved indledende diagnose). For arm F skal patienter være mindst 90 dage fra forudgående stråling til den første dosis af ONC201, medmindre den progressive læsion er uden for højdosis strålingsmålvolumen, eller der er utvetydige tegn på progressiv tumor på en biopsiprøve.

6. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   Knoglemarv:

   • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3 og
   • Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).

   Nyrefunktion:

   • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller normalt serumkreatinin baseret på alder som vist nedenfor eller GFR > 70ml/min/1,73m^2: Alder < 5 år: 0,8 mg/dL maksimum Alder 5 til < 10 år: 1,0 mg/dL maksimum Alder 10 til < 15 år: 1,2 mg/dL maksimum Alder > 15 år: 1,5 mg/dL maksimum

   Leverfunktion:

   • Total bilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret) ≤ 1,5 x øvre grænse for institutionel normal og
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L og
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.

   Neurologisk funktion:

   • Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis krampeanfald er velkontrolleret.

7. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det. Samtykke vil blive indhentet, når det er relevant baseret på forsøgspersonernes alder.
8. Alle bivirkninger Grad > 1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal løses til grad 1 eller baseline, bortset fra alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret efter efterforskerens vurdering, er acceptable.
9. For patienter efter puberteten: Kvindelige patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af forsøgsperioden og i mindst 90 dage efter endt behandling. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af forsøgsperioden og i mindst 90 dage efter endt behandling. Beslutningen om effektiv prævention vil være baseret på den primære investigators vurdering.
10. Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 3 dage før baseline CT- eller MR-scanning.
11. MR hjerne og hele rygsøjlen MR inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet for arm A, B, C, E, F og G. Forsøgspersoner, der gennemgår screening for arm D, skal have en MR af hjerne og hele rygsøjlen inden for 3 måneder før start af studiemedicin. Forsøgspersoner i arm D vil have en baseline-MRI af hjerne og rygsøjle med lumbalpunktur, efter at studiesamtykke er underskrevet, og andre berettigelseskriterier er opfyldt.
12. For arme A, B, C, D, F og G: Evne til at sluge og tilbageholde oralt administrerede kapsler.
13. Arkivtumorprøve: Forsøgspersoner i alle arme skal indsende mindst 5 ufarvede objektglas fra en tumorprøve, der rummer H3 K27M-mutation, hvis arkivvæv er tilgængeligt. For forsøgspersoner i arm A, B, E eller G, hvis der ikke er tilgængeligt arkivtumorvæv, eller hvis H3 K27M-status for tumor er ukendt, skal forsøgspersonerne acceptere at indsende en post-mortem biopsiprøve. Forsøgspersoner i arm C kræver ikke forudgående tumorbiopsi eller bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​H3 K27M-mutationen. Forsøgspersoner i arm D skal have bekræftet tilstedeværelsen af ​​H3 K27M-mutationen i enhver gliomprøve før tilmelding. Forsøgspersoner i arm F skal indsende mindst 5 ufarvede objektglas fra en tumorprøve, der rummer H3 K27M-mutation. Bemærk, at H3 K27M-mutationen ofte rapporteres som H3 K28M i gensekventeringsassays.

Ekskluderingskriterier:

1. For arme A, B, D, E, F og G: Bevis på diffus leptomeningeal sygdom eller tegn på CSF-spredning.
2. Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et andet forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer.
4. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
5. Enhver kendt klinisk signifikant aktiv infektion, herunder bakteriel, svampe- eller virusinfektion, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) eller enhver underliggende sygdom eller i den seneste tid, som kunne kompromittere patientens indskrivning og sikkerhed
6. Kendt historie med hjertearytmier, herunder atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi, medmindre arytmien er kontrolleret og efter Cardiology har godkendt patienten til at modtage ONC201. Modtagelse af terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet, vil være udelukket, men brugen af ​​Zofran er tilladt. Anamnese med CHF, MI eller slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder vil blive udelukket.
7. Aktivt ulovligt stofbrug eller diagnose af alkoholisme.
8. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet.
9. Samtidig brug af potente CYP3A4/5-hæmmere i studiets behandlingsfase og inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
10. Samtidig brug af potente CYP3A4/5-induktorer, som omfatter enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er) (se appendiks B), under undersøgelsens behandlingsfase og inden for 2 uger før behandlingsstart. Samtidig dexamethason er tilladt.
11. For arm F: Udelukkende ikke-kontrastforstærkende sygdom eller primær malign læsion lokaliseret i pons eller rygmarv.
12. For arm F: Atypiske ikke-astrocytiske histologier såsom ependymom, gangliom og pleomorft xanthoastrocytom, pilocytisk astrocytom eller pilocytisk astrocytom og subependymalt kæmpecelleastrocytom (SEGA).
13. Forudgående behandling med ONC201