ONC201 i Pediatric H3 K27M Gliomas

Inklusjonskriterier:

1. 2 til under 19 år.
2. Pasientens kroppsvekt må være over det minimum som er nødvendig for at pasienten skal få ONC201-dosen som er angitt for det aktuelle dosenivået. Minimum kroppsvekt varierer fra 10-27,5 kg avhengig av dosenivået.

3. Arm A og G: Pasienter med gliom som er positive for H3 K27M-mutasjonen (positiv testing i CLIA-laboratorium) og har fullført minst én linje med tidligere behandling. Bevis for progresjon er ikke nødvendig, slik at ONC201 kan administreres til pasienter i vedlikeholdsinnstillingen eller til pasienter med tilbakevendende sykdom. Ikke mer enn to episoder med tilbakefall fra strålebehandling og/eller kjemoterapi er tillatt. Bruk av bevacizumab utelukkende for behandling av strålingsnekrose, pseudoprogresjon eller behandlingseffekt vil ikke bli ansett som et tilbakefall. Post mortem biopsi er nødvendig hvis H3 K27M status for tumor er ukjent og arkivert tumorvev ikke tilgjengelig.

   Arm B: Pasienter med nylig diagnostisert diffust intrinsic pontine glioma (DIPG), definert som svulster med et pontine episenter og diffus involvering av pons, er kvalifisert med eller uten histologisk bekreftelse. Post mortem biopsi er nødvendig hvis H3 K27M status for tumor er ukjent og arkivert tumorvev ikke tilgjengelig.

   Arm C: Pasienter med midtlinjegliomer er kvalifisert med eller uten histologisk bekreftelse og må være kvalifisert for tumorbiopsi som vurderes av stedets etterforsker.

   Arm D: Pasienter med tilbakevendende gliom som er positive for H3 K27M-mutasjonen (positiv testing i CLIA-laboratorium), har fullført minst én linje med tidligere behandling, må være villige til å gjennomgå seriell lumbalpunksjon for å få cerebrospinalvæske (CSF), og må planlegges for å gjennomgå sedert MR. Lokalbedøvelse for spinal tap er også tillatt. Bevis for progresjon er ikke nødvendig, slik at ONC201 kan administreres til pasienter i vedlikeholdsinnstillingen eller til pasienter med tilbakevendende sykdom. Ikke mer enn to tidligere episoder med tilbakefall fra strålebehandling og/eller kjemoterapi er tillatt. Bruk av bevacizumab utelukkende for behandling av strålingsnekrose, pseudoprogresjon eller behandlingseffekt vil ikke bli ansett som et tilbakefall. Spinal tap bør ikke utføres hvis behandlende kliniker eller lumbalpunksjonsprosedyre er bekymret for tegn på forhøyet intrakranielt trykk, inkludert nylig forverring av hodepine eller somnolens.

   Arm E: Pasienter med gliom som er positive for H3 K27M-mutasjonen (positiv testing i CLIA-laboratorium) eller har diagnostisert diffust intrinsic pontine glioma (DIPG), definert som svulster med pontine episenter og diffus involvering av pons, er kvalifisert med eller uten histologisk bekreftelse. Pasienter må være 2-12 uker fra fullført førstelinjebestråling. Bevis for progresjon er ikke nødvendig, slik at ONC201 kan administreres til pasienter i vedlikeholdsinnstillingen eller til pasienter med tilbakevendende sykdom.

   Arm F:

   Pediatriske pasienter med histologisk bekreftet diagnose av høygradig gliom i enhver tumorprøve med en kjent histon H3 K27M-mutasjon identifisert ved IHC- eller DNA-sekvenseringstest utført i en CLIA-setting. Bevis for progressiv sykdom på kontrastforsterket hjerne-MR som definert av RANO-HGG-kriterier er nødvendig. Pasienter må ha hatt tidligere behandling med minst strålebehandling.

4. Karnofsky ≥ 50 for pasienter ≥ 16 år, og Lansky ≥ 50 for pasienter < 16 år. For arm F, Karnofsky ≥ 60 for pasienter ≥ 16 år, og Lansky ≥ 60 for pasienter < 16 år
5. Fra forventet start av planlagt studiebehandling må følgende tidsperioder ha gått: 5 halveringstider fra ethvert forsøksmiddel, 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosoureas), 6 uker fra antistoffer, eller 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger. For pasienter som har mottatt strålebehandling, må pasienter i en hvilken som helst arm være minst 2 uker fra fullført lokal palliativ strålebehandling (gjenbestråling for progressiv sykdom eller forhåndsstråling ved første diagnose). For arm F må pasientene være minst 90 dager fra tidligere stråling til den første dosen av ONC201, med mindre den progressive lesjonen er utenfor målvolumet for høydosestråling eller det er utvetydige bevis på progressiv tumor på en biopsiprøve.

6. Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   Beinmarg:

   • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3 og
   • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før innmelding).

   Nyrefunksjon:

   • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 70mL/min/1,73 m2 eller normalt serumkreatinin basert på alder som vist nedenfor eller GFR > 70ml/min/1,73m^2: Alder < 5 år: 0,8 mg/dL maksimum Alder 5 til < 10 år: 1,0 mg/dL maksimum Alder 10 til < 15 år: 1,2 mg/dL maksimum Alder > 15 år: 1,5 mg/dL maksimum

   Leverfunksjon:

   • Totalt bilirubin (sum av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre grense for institusjonell normal og
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L og
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.

   Nevrologisk funksjon:

   • Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis anfallsforstyrrelsen er godt kontrollert.

7. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det. Samtykke vil bli innhentet når det er hensiktsmessig basert på forsøkspersonens alder.
8. Alle bivirkninger grad > 1 relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) må løses til grad 1 eller baseline, bortsett fra alopecia og sensorisk nevropati grad ≤ 2, eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisikobasert etter etterforskerens vurdering, er akseptable.
9. For pasienter etter puberteten: Kvinnelige pasienter må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av forsøksperioden og i minst 90 dager etter fullført behandling. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av forsøksperioden og i minst 90 dager etter fullført behandling. Beslutningen om effektiv prevensjon vil være basert på hovedetterforskerens vurdering.
10. Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 3 dager før baseline CT- eller MR-skanning.
11. MR hjernen og hele ryggraden MR innen 14 dager før start av studiemedikamentet for armene A, B, C, E, F og G. Personer som gjennomgår screening for arm D må ha en MR av hjernen og hele ryggraden innen 3 måneder før start av studiemedisin. Forsøkspersoner i arm D vil ha en baseline MR av hjerne og ryggrad med lumbalpunksjon etter at studiesamtykke er signert og andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.
12. For armer A, B, C, D, F og G: Evne til å svelge og beholde oralt administrerte kapsler.
13. Arkivert tumorprøve: Forsøkspersoner i alle armer må sende inn minst 5 ufargede lysbilder fra en tumorprøve som inneholder H3 K27M-mutasjon hvis arkivvev er tilgjengelig. For forsøkspersoner i armene A, B, E eller G, hvis det ikke er tilgjengelig svulstvev i arkivet, eller hvis H3 K27M-statusen til svulsten er ukjent, må forsøkspersonene samtykke i å sende inn en post-mortem biopsiprøve. Personer i arm C krever ikke tidligere tumorbiopsi eller bekreftelse på tilstedeværelsen av H3 K27M-mutasjonen. Forsøkspersoner i arm D må ha bekreftelse på tilstedeværelsen av H3 K27M-mutasjonen i enhver gliomprøve før registrering. Forsøkspersoner i arm F må sende inn minst 5 ufargede lysbilder fra en tumorprøve som inneholder H3 K27M-mutasjon. Merk at H3 K27M-mutasjonen ofte rapporteres som H3 K28M i gensekvenseringsanalyser.

Ekskluderingskriterier:

1. For armene A, B, D, E, F og G: Bevis på diffus leptomeningeal sykdom eller bevis på CSF-spredning.
2. Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av et annet undersøkelsesmiddel eller bruk av undersøkelsesutstyr.
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ONC201 eller dets hjelpestoffer.
4. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
5. Enhver kjent klinisk signifikant aktiv infeksjon, inkludert bakteriell, sopp eller viral, inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV) eller en underliggende sykdom eller i nyere tid som kan kompromittere registrering og sikkerhet for pasienten
6. Kjent historie med hjertearytmier inkludert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi, med mindre arytmien er kontrollert og etter at Cardiology har godkjent pasienten til å motta ONC201. Mottak av terapeutiske midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet vil bli utelukket, men bruk av Zofran er tillatt. Historie med CHF, eller MI eller hjerneslag de siste 3 månedene vil bli ekskludert.
7. Aktiv bruk av ulovlig narkotika eller diagnose av alkoholisme.
8. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 3 år etter start av studiemedikamentet.
9. Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-hemmere under behandlingsfasen av studien og innen 72 timer før start av studielegemiddeladministrasjon.
10. Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-induktorer, som inkluderer enzyminduserende antiepileptika (EIAED) (se vedlegg B), under behandlingsfasen av studien og innen 2 uker før behandlingsstart. Samtidig deksametason er tillatt.
11. For arm F: Utelukkende ikke-kontrastforsterkende sykdom eller primær ondartet lesjon lokalisert i pons eller ryggmargen.
12. For arm F: Atypiske ikke-astrocytiske histologier som ependymom, gangliom og pleomorf xanthoastrocytoma, pilocytisk astrocytom eller pilocytisk astrocytom og subependymal gigantcelleastrocytom (SEGA).
13. Tidligere behandling med ONC201