ONC201 em Gliomas H3 K27M Pediátricos

Critério de inclusão:

1. 2 a menos de 19 anos de idade.
2. O peso corporal do paciente deve estar acima do mínimo necessário para que o paciente receba a dose de ONC201 indicada para o nível de dose atualmente registrado. O peso corporal mínimo varia de 10 a 27,5 kg, dependendo do nível de dosagem.

3. Braço A e G: Pacientes com glioma que são positivos para a mutação H3 K27M (teste positivo no laboratório CLIA) e completaram pelo menos uma linha de terapia anterior. Não é necessária evidência de progressão para que o ONC201 possa ser administrado a pacientes no cenário de manutenção ou a pacientes com doença recorrente. Não são permitidos mais de dois episódios de recorrência de radioterapia e/ou quimioterapia. O uso de bevacizumabe apenas para tratamento de necrose por radiação, pseudoprogressão ou efeito do tratamento não será considerado uma recorrência. A biópsia post-mortem é necessária se o status H3 K27M do tumor for desconhecido e o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível.

   Braço B: Pacientes com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) recém-diagnosticado, definido como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso da ponte, são elegíveis com ou sem confirmação histológica. A biópsia post-mortem é necessária se o status H3 K27M do tumor for desconhecido e o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível.

   Braço C: Pacientes com gliomas de linha média são elegíveis com ou sem confirmação histológica e devem ser elegíveis para biópsia do tumor conforme considerado pelo investigador do centro.

   Braço D: Pacientes com glioma recorrente que são positivos para a mutação H3 K27M (teste positivo no laboratório CLIA), completaram pelo menos uma linha de terapia anterior, devem estar dispostos a se submeter a punção lombar seriada para obter líquido cefalorraquidiano (LCR) e deve ser agendado para passar por ressonâncias magnéticas sedadas. A anestesia local para punção lombar também é permitida. Não é necessária evidência de progressão para que o ONC201 possa ser administrado a pacientes no cenário de manutenção ou a pacientes com doença recorrente. Não são permitidos mais de dois episódios anteriores de recorrência de radioterapia e/ou quimioterapia. O uso de bevacizumabe apenas para tratamento de necrose por radiação, pseudoprogressão ou efeito do tratamento não será considerado uma recorrência. A punção lombar não deve ser realizada se o clínico responsável ou o responsável pelo procedimento de punção lombar estiver preocupado com sinais de pressão intracraniana elevada, incluindo piora recente da cefaleia ou sonolência.

   Braço E: Pacientes com glioma positivos para a mutação H3 K27M (teste positivo no laboratório CLIA) ou com diagnóstico de glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), definido como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso da ponte, são elegíveis com ou sem confirmação histológica. Os pacientes devem estar de 2 a 12 semanas após a conclusão da radiação de primeira linha. Não é necessária evidência de progressão para que o ONC201 possa ser administrado a pacientes no cenário de manutenção ou a pacientes com doença recorrente.

   Braço F:

   Pacientes pediátricos com diagnóstico confirmado histologicamente de glioma de alto grau em qualquer amostra de tumor com uma mutação conhecida da histona H3 K27M identificada por IHC ou teste de sequenciamento de DNA realizado em um ambiente CLIA. É necessária evidência de doença progressiva na ressonância magnética cerebral com contraste, conforme definido pelos critérios RANO-HGG. Os pacientes devem ter feito terapia anterior com pelo menos radioterapia.

4. Karnofsky ≥ 50 para pacientes ≥ 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes < 16 anos de idade. Para o braço F, Karnofsky ≥ 60 para pacientes ≥ 16 anos de idade e Lansky ≥ 60 para pacientes < 16 anos de idade
5. Desde o início previsto do tratamento agendado do estudo, devem ter decorrido os seguintes períodos de tempo: 5 meias-vidas de qualquer agente experimental, 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida e 6 semanas de nitrosouréias), 6 semanas de anticorpos ou 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) de outras terapias antitumorais. Para pacientes que receberam radioterapia, os pacientes em qualquer braço devem estar a pelo menos 2 semanas da conclusão da radioterapia paliativa local (reirradiação para doença progressiva ou radiação inicial no diagnóstico inicial). Para o braço F, os pacientes devem ter pelo menos 90 dias desde a radiação anterior até a primeira dose de ONC201, a menos que a lesão progressiva esteja fora do volume alvo de radiação de alta dose ou haja evidência inequívoca de tumor progressivo em uma amostra de biópsia.

6. Função adequada do órgão definida como:

   Medula óssea:

   • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3 e
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição).

   Função renal:

   • Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) ≥ 70mL/min/1,73 m2 ou creatinina sérica normal com base na idade conforme mostrado abaixo ou GFR > 70ml/min/1,73m^2: Idade < 5 anos: 0,8 mg/dL máximo Idade 5 a < 10 anos: 1,0 mg/dL máximo Idade 10 a < 15 anos: 1,2 mg/dL máximo Idade > 15 anos: 1,5 mg/dL máximo

   Função do fígado:

   • Bilirrubina total (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior do normal institucional e
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L e
   • Albumina sérica ≥ 2 g/dL.

   Função Neurológica:

   • Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se o transtorno convulsivo estiver bem controlado.

7. Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo. O consentimento será obtido quando apropriado com base na idade do sujeito.
8. Todos os eventos adversos Grau > 1 relacionados a terapias anteriores (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia) devem ser resolvidos para grau 1 ou basal, exceto alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 não constituindo um risco de segurança baseado no julgamento do investigador, são aceitáveis.
9. Para pacientes após a puberdade: As pacientes do sexo feminino devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após o término do tratamento. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após o término do tratamento. A decisão de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal.
10. A dose de corticosteróide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 3 dias antes da TC ou RM basal.
11. Ressonância magnética do cérebro e da coluna inteira MRI dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo para os braços A, B, C, E, F e G. Os indivíduos submetidos à triagem para o braço D devem ter uma ressonância magnética do cérebro e toda a coluna dentro de 3 meses antes do início da droga do estudo. Os indivíduos no braço D terão uma ressonância magnética de linha de base do cérebro e da coluna com punção lombar após o consentimento do estudo ser assinado e outros critérios de elegibilidade serem cumpridos.
12. Para os Grupos A, B, C, D, F e G: Capacidade de engolir e reter cápsulas administradas por via oral.
13. Amostra de tumor de arquivo: Os indivíduos em todos os braços devem enviar pelo menos 5 lâminas não coradas de uma amostra de tumor que abriga a mutação H3 K27M se o tecido de arquivo estiver disponível. Para indivíduos nos braços A, B, E ou G, se nenhum tecido tumoral de arquivo estiver disponível, ou se o status H3 K27M do tumor for desconhecido, os indivíduos devem concordar em enviar uma amostra de biópsia post-mortem. Os indivíduos no Braço C não requerem biópsia prévia do tumor ou confirmação da presença da mutação H3 K27M. Os indivíduos no braço D devem ter a confirmação da presença da mutação H3 K27M em qualquer amostra de glioma antes da inscrição. Indivíduos no braço F devem enviar pelo menos 5 lâminas não coradas de uma amostra de tumor que abriga a mutação H3 K27M. Observe que a mutação H3 K27M é frequentemente relatada como H3 K28M em ensaios de sequenciamento de genes.

Critério de exclusão:

1. Para os Grupos A, B, D, E, F e G: Evidência de doença leptomeníngea difusa ou evidência de disseminação de CSF.
2. Participação atual ou planejada em um estudo de outro agente investigativo ou usando um dispositivo investigativo.
3. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ONC201 ou seus excipientes.
4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
5. Qualquer infecção ativa clinicamente significativa conhecida, incluindo bacteriana, fúngica ou viral, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou qualquer doença subjacente ou no passado recente que possa comprometer a inscrição e a segurança do paciente
6. História conhecida de arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial, taquiarritmias ou bradicardia, a menos que a arritmia seja controlada e após a Cardiologia ter liberado o paciente para receber ONC201. O recebimento de agentes terapêuticos conhecidos por prolongar o intervalo QT será excluído, porém o uso de Zofran é permitido. Histórico de ICC, IM ou AVC nos últimos 3 meses será excluído.
7. Uso ativo de drogas ilícitas ou diagnóstico de alcoolismo.
8. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 3 anos do início do medicamento do estudo.
9. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4/5 durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.
10. Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4/5, que incluem drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) (ver Apêndice B), durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 2 semanas antes do início do tratamento. Dexametasona concomitante é permitida.
11. Para o braço F: doença exclusivamente sem contraste ou lesão maligna primária localizada na ponte ou medula espinhal.
12. Para o Braço F: Histologias não astrocíticas atípicas, como ependimoma, ganglioma e xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma pilocítico ou astrocitoma pilocítico e astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA).
13. Tratamento prévio com ONC201