ONC201 u dětských gliomů H3 K27M

Kritéria pro zařazení:

1. 2 do méně než 19 let.
2. Tělesná hmotnost pacienta musí být nad minimem nutným k tomu, aby pacient dostal dávku ONC201 indikovanou pro aktuálně registrovanou úroveň dávky. Minimální tělesná hmotnost se pohybuje od 10 do 27,5 kg v závislosti na úrovni dávky.

3. Rameno A a G: Pacienti s gliomem, kteří jsou pozitivní na mutaci H3 K27M (pozitivní testování v laboratoři CLIA) a dokončili alespoň jednu linii předchozí terapie. Důkaz progrese není nutný, aby mohl být ONC201 podáván pacientům v udržovací léčbě nebo pacientům s recidivujícím onemocněním. Nejsou povoleny více než dvě epizody recidivy z radioterapie a/nebo chemoterapie. Použití bevacizumabu pouze k léčbě radiační nekrózy, pseudoprogrese nebo léčebného účinku nebude považováno za recidivu. Posmrtná biopsie je nutná, pokud je stav nádoru H3 K27M neznámý a archivní nádorová tkáň není k dispozici.

   Rameno B: Pacienti s nově diagnostikovaným difuzním vnitřním pontinem gliomem (DIPG), definovaným jako tumory s pontinním epicentrem a difúzním postižením pontinního mostu, jsou způsobilí s histologickým potvrzením nebo bez něj. Posmrtná biopsie je nutná, pokud je stav nádoru H3 K27M neznámý a archivní nádorová tkáň není k dispozici.

   Rameno C: Pacienti s gliomy střední čáry jsou způsobilí s histologickým potvrzením nebo bez něj a musí být způsobilí pro biopsii nádoru, jak usoudil zkoušející na místě.

   Rameno D: Pacienti s recidivujícím gliomem, kteří jsou pozitivní na mutaci H3 K27M (pozitivní testování v laboratoři CLIA), dokončili alespoň jednu linii předchozí terapie, musí být ochotni podstoupit sériovou lumbální punkci k získání mozkomíšního moku (CSF) a musí být naplánováno podstoupení sedativní MRI. Povolena je také lokální anestezie pro spinální kohout. Důkaz progrese není nutný, aby mohl být ONC201 podáván pacientům v udržovací léčbě nebo pacientům s recidivujícím onemocněním. Nejsou povoleny více než dvě předchozí epizody recidivy z radioterapie a/nebo chemoterapie. Použití bevacizumabu pouze k léčbě radiační nekrózy, pseudoprogrese nebo léčebného účinku nebude považováno za recidivu. Spinální tap by neměl být prováděn, pokud má ošetřující lékař nebo odborník na lumbální punkci obavy ze známek zvýšeného intrakraniálního tlaku, včetně nedávného zhoršení bolesti hlavy nebo somnolence.

   Rameno E: Pacienti s gliomem, kteří jsou pozitivní na mutaci H3 K27M (pozitivní testování v laboratoři CLIA) nebo mají diagnostikovaný difuzní intrinsický pontinní gliom (DIPG), definovaný jako tumory s epicentrem pontinu a difúzním postižením pontinového můstku, jsou způsobilí pro nebo bez histologického potvrzení. Pacienti musí být 2-12 týdnů od dokončení ozařování první linie. Důkaz progrese není nutný, aby mohl být ONC201 podáván pacientům v udržovací léčbě nebo pacientům s recidivujícím onemocněním.

   Rameno F:

   Pediatričtí pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou gliomu vysokého stupně v jakémkoliv vzorku nádoru se známou mutací histonu H3 K27M identifikovanou testem sekvenování IHC nebo DNA provedeným v prostředí CLIA. Je vyžadován důkaz progresivního onemocnění na MRI mozku s kontrastem, jak je definováno kritérii RANO-HGG. Pacienti museli mít předchozí terapii alespoň radioterapií.

4. Karnofsky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≥ 16 let a Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku < 16 let. Pro rameno F Karnofsky ≥ 60 pro pacienty ve věku ≥ 16 let a Lansky ≥ 60 pro pacienty < 16 let
5. Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky: 5 poločasů od jakékoli hodnocené látky, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů pro temozolomid a 6 týdnů pro nitrosomočoviny), 6 týdnů od protilátek, popř. 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií. U pacientů, kteří podstoupili radioterapii, musí být u pacientů v jakémkoli rameni nejméně 2 týdny od dokončení lokální paliativní radioterapie (opětovné ozáření pro progresivní onemocnění nebo ozařování předem při počáteční diagnóze). U ramene F musí být u pacientů alespoň 90 dní od předchozího ozáření do první dávky ONC201, pokud progresivní léze není mimo cílový objem záření s vysokou dávkou nebo neexistuje jednoznačný důkaz progresivního nádoru na bioptickém vzorku.

6. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

   Kostní dřeň:

   • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 a
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).

   Funkce ledvin:

   • Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo normální sérový kreatinin podle věku, jak je uvedeno níže, nebo GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Věk < 5 let: maximum 0,8 mg/dl Věk 5 až < 10 let: maximum 1,0 mg/dl Věk 10 až < 15 let: maximum 1,2 mg/dl Věk > 15 let: maximum 1,5 mg/dl

   Funkce jater:

   • Celkový bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice ústavní normy a
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L a
   • Sérový albumin ≥ 2 g/dl.

   Neurologická funkce:

   • Pacienti se záchvatovou poruchou mohou být zařazeni, pokud je záchvatová porucha dobře kontrolována.

7. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat. Souhlas bude získán v případě potřeby na základě věku subjektů.
8. Všechny nežádoucí příhody stupně > 1 související s předchozí terapií (chemoterapie, radioterapie a/nebo chirurgický zákrok) musí být vyřešeny na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiného stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko podle úsudku vyšetřovatele jsou přijatelné.
9. Pro pacientky po pubertě: Pacientky musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby. Mužští pacienti musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby. Rozhodnutí o účinné antikoncepci bude vycházet z úsudku hlavního zkoušejícího.
10. Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 3 dnů před základním CT nebo MRI vyšetřením.
11. MRI mozku a celé páteře MRI během 14 dnů před zahájením studie u ramen A, B, C, E, F a G. Subjekty podstupující screening na rameno D musí mít MRI mozku a celé páteře do 3 měsíců před zahájením studovaného léku. Subjekty v rameni D budou mít základní MRI mozku a páteře s lumbální punkcí poté, co bude podepsán souhlas se studií a budou splněna další kritéria způsobilosti.
12. Pro paže A, B, C, D, F a G: Schopnost polykat a uchovávat perorálně podané tobolky.
13. Archivní vzorek nádoru: Subjekty ve všech ramenech musí předložit alespoň 5 neobarvených sklíček ze vzorku nádoru, který obsahuje mutaci H3 K27M, pokud je k dispozici archivní tkáň. Pokud u subjektů v rameni A, B, E nebo G není k dispozici žádná archivní nádorová tkáň nebo pokud není stav nádoru H3 K27M neznámý, musí subjekty souhlasit s předložením vzorku biopsie post mortem. Subjekty v rameni C nevyžadují předchozí biopsii nádoru nebo potvrzení přítomnosti mutace H3 K27M. Subjekty v rameni D musí mít před zařazením potvrzenou přítomnost mutace H3 K27M v jakémkoliv vzorku gliomu. Subjekty v rameni F musí předložit alespoň 5 neobarvených sklíček ze vzorku nádoru, který obsahuje mutaci H3 K27M. Všimněte si, že mutace H3 K27M je často uváděna jako H3 K28M v testech sekvenování genů.

Kritéria vyloučení:

1. Pro ramena A, B, D, E, F a G: Důkazy o difuzním leptomeningeálním onemocnění nebo důkazy o šíření CSF.
2. Současná nebo plánovaná účast na studii jiného vyšetřovacího činidla nebo použití vyšetřovacího zařízení.
3. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ONC201 nebo jeho pomocné látky.
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
5. Jakákoli známá klinicky významná aktivní infekce včetně bakteriální, plísňové nebo virové včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV) nebo jakékoli základní onemocnění nebo v nedávné minulosti, která by mohla ohrozit zařazení a bezpečnost pacienta
6. Známá anamnéza srdečních arytmií včetně fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie, pokud není arytmie pod kontrolou a poté, co kardiologie schválila pacienta k léčbě ONC201. Přijímání terapeutických látek, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, bude vyloučeno, nicméně použití Zofranu je povoleno. Anamnéza CHF, IM nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících bude vyloučena.
7. Aktivní užívání nelegálních drog nebo diagnóza alkoholismu.
8. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku.
9. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4/5 během léčebné fáze studie a do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
10. Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5, které zahrnují antiepileptika indukující enzymy (EIAED) (viz Příloha B), během léčebné fáze studie a během 2 týdnů před zahájením léčby. Současné podávání dexametazonu je povoleno.
11. Pro rameno F: Výhradně nekontrastní onemocnění nebo primární maligní léze lokalizované v mostě nebo míše.
12. Pro rameno F: Atypické neastrocytární histologie, jako je ependymom, gangliom a pleomorfní xanthoastrocytom, pilocytární astrocytom nebo pilocytární astrocytom a subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA).
13. Předchozí ošetření pomocí ONC201