소아 H3 K27M 신경교종의 ONC201

포함 기준:

1. 2세 이상 19세 미만.
2. 환자 체중은 환자가 현재 등록 용량 수준에 대해 표시된 ONC201 용량을 받는 데 필요한 최소값 이상이어야 합니다. 최소 체중 범위는 용량 수준에 따라 10~27.5kg입니다.

3. Arm A 및 G: H3 K27M 돌연변이에 대해 양성(CLIA 실험실에서 양성 테스트)에 대해 양성이고 적어도 한 라인의 이전 치료를 완료한 신경아교종 환자. ONC201을 유지 관리 중인 환자 또는 재발성 질환 환자에게 투여하기 위해 진행 증거가 필요하지 않습니다. 방사선 요법 및/또는 화학 요법으로 인한 재발은 2회 이상 허용되지 않습니다. 방사선 괴사, 가성 진행 또는 치료 효과의 치료만을 위한 베바시주맙의 사용은 재발로 간주되지 않습니다. 종양의 H3 K27M 상태를 알 수 없고 보관 종양 조직을 사용할 수 없는 경우 사후 생검이 필요합니다.

   팔 B: 뇌교 진원지 및 뇌교의 확산 침범이 있는 종양으로 정의되는 미만성 내재 뇌교 신경아교종(DIPG)이 새로 진단된 환자는 조직학적 확인 여부에 관계없이 적격입니다. 종양의 H3 K27M 상태를 알 수 없고 보관 종양 조직을 사용할 수 없는 경우 사후 생검이 필요합니다.

   암 C: 정중선 신경아교종 환자는 조직학적 확인 유무에 관계없이 자격이 있으며 현장 조사관이 판단한 대로 종양 생검에 자격이 있어야 합니다.

   D군: H3 K27M 돌연변이에 대해 양성인 재발성 신경아교종 환자(CLIA 실험실에서 양성 테스트), 최소 한 라인의 이전 치료를 완료했으며 뇌척수액(CSF)을 얻기 위해 일련의 요추 천자를 기꺼이 받아야 합니다. 진정 MRI를 받아야 합니다. 척수 천자를 위한 국소 마취도 허용됩니다. ONC201을 유지 관리 중인 환자 또는 재발성 질환 환자에게 투여하기 위해 진행 증거가 필요하지 않습니다. 방사선 요법 및/또는 화학 요법으로 인한 재발의 이전 에피소드는 2회 이상 허용되지 않습니다. 방사선 괴사, 가성 진행 또는 치료 효과의 치료만을 위한 베바시주맙의 사용은 재발로 간주되지 않습니다. 척추 천자는 치료하는 임상의 또는 요추 천자 절차의가 최근 두통이나 졸림의 악화를 포함하여 상승된 두개내압의 징후가 우려되는 경우 수행해서는 안 됩니다.

   Arm E: H3 K27M 돌연변이(CLIA 실험실에서 양성 테스트)에 대해 양성이거나 뇌교 진원지가 있고 뇌교의 확산 침범이 있는 종양으로 정의되는 미만성 내재 뇌교 신경교종(DIPG)을 진단받은 신경교종 환자는 또는 조직학적 확인 없이. 환자는 1차 방사선 완료 후 2-12주여야 합니다. ONC201을 유지 관리 중인 환자 또는 재발성 질환 환자에게 투여하기 위해 진행 증거가 필요하지 않습니다.

   팔 F:

   CLIA 설정에서 수행된 IHC 또는 DNA 시퀀싱 테스트로 확인된 알려진 히스톤 H3 K27M 돌연변이가 있는 모든 종양 샘플에서 조직학적으로 고등급 신경아교종 진단이 확인된 소아 환자. RANO-HGG 기준에 의해 정의된 대로 조영 증강 뇌 MRI에서 진행성 질병의 증거가 필요합니다. 환자는 이전에 적어도 방사선 치료를 받은 적이 있어야 합니다.

4. 16세 이상 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50, 16세 미만 환자의 경우 Lansky ≥ 50. Arm F의 경우, 16세 이상 환자의 경우 Karnofsky ≥ 60, 16세 미만 환자의 경우 Lansky ≥ 60
5. 계획된 연구 치료의 예상 시작부터 다음 기간이 경과해야 합니다: 모든 시험 약물의 반감기 5주, 세포독성 요법의 4주(테모졸로마이드의 경우 23일 및 니트로소우레아의 경우 6주 제외), 항체의 경우 6주, 또는 다른 항종양 요법으로부터 4주(또는 5 반감기, 둘 중 더 짧은 것). 방사선 치료를 받은 환자의 경우, 모든 팔의 환자는 국소 완화 방사선 치료(진행성 질환에 대한 재조사 또는 초기 진단 시 선행 방사선 조사) 완료 후 최소 2주 이상 경과해야 합니다. Arm F의 경우, 환자는 진행성 병변이 고용량 방사선 목표 부피를 벗어나거나 생검 표본에서 진행성 종양의 명백한 증거가 없는 한 사전 방사선 조사로부터 ONC201의 첫 번째 투여까지 최소 90일이 경과해야 합니다.

6. 다음과 같이 정의되는 적절한 장기 기능:

   골수:

   • 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/mm3 및
   • 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3(수혈 독립적, 등록 전 최소 7일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨).

   신장 기능:

   • 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 사구체 여과율(GFR) ≥ 70mL/min/1.73m2 또는 아래 표시된 바와 같이 연령에 따른 정상 혈청 크레아티닌 또는 GFR > 70ml/min/1.73m^2: 5세 미만: 최대 0.8mg/dL 5세 ~ 10세 미만: 최대 1.0mg/dL 10세 ~ 15세 미만: 최대 1.2mg/dL 15세 초과: 최대 1.5mg/dL

   간 기능:

   • 총 빌리루빈(접합 + 비접합 합계) ≤ 1.5 x 기관 정상 상한 및
   • SGPT(ALT) ≤ 110U/L 및
   • 혈청 알부민 ≥ 2g/dL.

   신경학적 기능:

   • 발작 장애가 잘 조절되는 경우 발작 장애가 있는 환자를 등록할 수 있습니다.

7. 서면 동의서를 이해할 수 있는 능력과 이에 서명할 의사가 있습니다. 피험자의 연령에 따라 적절할 때 동의를 얻습니다.
8. 이전 요법(화학 요법, 방사선 요법 및/또는 수술)과 관련된 1등급 이상의 모든 이상 반응은 1등급 또는 기준선으로 해결되어야 합니다. 단, 탈모증 및 감각 신경병증 ≤ 2 등급 또는 기타 안전 위험을 구성하지 않는 등급 ≤ 2는 예외입니다. 조사관의 판단에 따라 허용됩니다.
9. 사춘기 이후 환자의 경우: 여성 환자는 시험 기간 동안과 치료 완료 후 최소 90일 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성 환자는 외과적으로 불임이거나 시험 기간 동안 및 치료 완료 후 최소 90일 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 효과적인 피임법에 대한 결정은 주임 시험자의 판단에 따라 결정됩니다.
10. 코르티코스테로이드 용량은 기준선 CT 또는 MRI 스캔 전 최소 3일 동안 안정적이거나 감소해야 합니다.
11. A, B, C, E, F 및 G군에 대한 연구 약물 시작 전 14일 이내에 MRI 뇌 및 전체 척추 MRI. Arm D에 대한 스크리닝을 받는 피험자는 시작 전 3개월 이내에 뇌 및 전체 척추 MRI를 받아야 합니다. 연구 약물의. Arm D의 피험자는 연구 동의서에 서명하고 기타 자격 기준을 충족한 후 요추 천자가 있는 뇌 및 척추의 기본 MRI를 받게 됩니다.
12. 팔 A, B, C, D, F 및 G: 경구 투여 캡슐을 삼키고 유지하는 능력.
13. 보관 종양 표본: 모든 팔의 피험자는 보관 조직을 사용할 수 있는 경우 H3 K27M 돌연변이가 있는 종양 표본에서 최소 5개의 염색되지 않은 슬라이드를 제출해야 합니다. Arm A, B, E 또는 G의 피험자의 경우 보관 종양 조직이 없거나 종양의 H3 K27M 상태를 알 수 없는 경우 피험자는 사후 생검 표본을 제출하는 데 동의해야 합니다. Arm C의 피험자는 사전 종양 생검 또는 H3 K27M 돌연변이의 존재 확인이 필요하지 않습니다. Arm D의 피험자는 등록 전에 모든 신경아교종 샘플에서 H3 K27M 돌연변이의 존재를 확인해야 합니다. Arm F의 피험자는 H3 K27M 돌연변이가 있는 종양 표본에서 최소 5개의 염색되지 않은 슬라이드를 제출해야 합니다. H3 K27M 돌연변이는 종종 유전자 시퀀싱 분석에서 H3 K28M으로 보고됩니다.

제외 기준:

1. 팔 A, B, D, E, F 및 G: 미만성 연수막 질환의 증거 또는 CSF 전파의 증거.
2. 다른 조사 에이전트의 연구에 현재 또는 계획된 참여 또는 조사 장치 사용.
3. ONC201 또는 그 부형제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
4. 연구 요건 준수를 제한하는 진행 중이거나 활성 감염 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 병발성 질병.
5. B형 간염(HBV), C형 간염(HCV) 또는 기저 질환을 포함한 박테리아, 진균 또는 바이러스를 포함하여 알려진 임상적으로 유의미한 활동성 감염 또는 환자의 등록 및 안전을 위태롭게 할 수 있는 최근 과거의 감염
6. 심방 세동, 빈맥성 부정맥 또는 서맥을 포함하는 심장 부정맥의 알려진 이력, 부정맥이 조절되지 않고 심장학에서 환자에게 ONC201을 투여하도록 허가한 후. QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 치료제를 받는 것은 제외되지만 Zofran의 사용은 허용됩니다. 지난 3개월 동안 CHF, MI 또는 뇌졸중의 병력은 제외됩니다.
7. 활성 불법 약물 사용 또는 알코올 중독 진단.
8. 진행 중이거나 연구 약물 시작 후 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양.
9. 연구의 치료 단계 동안 및 연구 약물 투여를 시작하기 전 72시간 이내에 강력한 CYP3A4/5 억제제의 동시 사용.
10. 연구의 치료 단계 동안 및 치료 시작 전 2주 이내에 효소 유도 항간질제(EIAED)(부록 B 참조)를 포함하는 강력한 CYP3A4/5 유도제의 동시 사용. 동시 덱사메타손이 허용됩니다.
11. 팔 F의 경우: 전적으로 비조영증강 질환 또는 뇌교 또는 척수에 위치한 원발성 악성 병변.
12. F군: 뇌실막종, 신경절종 및 다형성 황색성상세포종, 털모양세포성상세포종 또는 털모양세포성상세포종 및 뇌실막하 거대세포 성상세포종(SEGA)과 같은 비정형 비성상세포 조직학.
13. ONC201로 사전 치료