ONC201 w glejakach pediatrycznych H3 K27M

Kryteria przyjęcia:

1. od 2 do mniej niż 19 lat.
2. Masa ciała pacjenta musi przekraczać minimum niezbędne do otrzymania przez pacjenta dawki ONC201 wskazanej dla aktualnie rejestrowanego poziomu dawki. Minimalna masa ciała waha się od 10-27,5 kg w zależności od poziomu dawki.

3. Ramię A i G: Pacjenci z glejakiem z dodatnim wynikiem mutacji H3 K27M (dodatni test w laboratorium CLIA) i ukończyli co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii. Dowody progresji nie są wymagane, aby ONC201 można było podawać pacjentom w warunkach leczenia podtrzymującego lub pacjentom z nawracającą chorobą. Dopuszczalne są nie więcej niż dwa epizody nawrotu po radioterapii i/lub chemioterapii. Stosowanie bewacyzumabu wyłącznie w celu leczenia martwicy popromiennej, pseudoprogresji lub efektu leczenia nie będzie uważane za nawrót. Biopsja pośmiertna jest wymagana, jeśli status H3 K27M guza jest nieznany, a archiwalna tkanka guza jest niedostępna.

   Ramię B: Pacjenci z nowo rozpoznanym rozlanym glejakiem mostu (DIPG), zdefiniowanym jako guzy z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem mostu, kwalifikują się z potwierdzeniem histologicznym lub bez. Biopsja pośmiertna jest wymagana, jeśli status H3 K27M guza jest nieznany, a archiwalna tkanka guza jest niedostępna.

   Ramię C: Pacjenci z glejakami w linii środkowej kwalifikują się z potwierdzeniem histologicznym lub bez niego i muszą kwalifikować się do biopsji guza zgodnie z oceną badacza ośrodka.

   Ramię D: Pacjenci z glejakiem nawrotowym, u których stwierdzono mutację H3 K27M (dodatni test w laboratorium CLIA), którzy ukończyli co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii, muszą być gotowi do poddania się seryjnemu nakłuciu lędźwiowemu w celu pobrania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) oraz należy zaplanować poddanie się rezonansowi magnetycznemu w sedacji. Dozwolone jest również znieczulenie miejscowe do nakłucia lędźwiowego. Dowody progresji nie są wymagane, aby ONC201 można było podawać pacjentom w warunkach leczenia podtrzymującego lub pacjentom z nawracającą chorobą. Dozwolone są nie więcej niż dwa wcześniejsze epizody nawrotu po radioterapii i/lub chemioterapii. Stosowanie bewacyzumabu wyłącznie w celu leczenia martwicy popromiennej, pseudoprogresji lub efektu leczenia nie będzie uważane za nawrót. Nakłucia lędźwiowego nie należy wykonywać, jeśli lekarz prowadzący lub osoba przeprowadzająca nakłucie lędźwiowe ma obawy dotyczące objawów podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym niedawnego nasilenia bólu głowy lub senności.

   Ramię E: Pacjenci z glejakiem z dodatnim wynikiem mutacji H3 K27M (dodatni wynik testu w laboratorium CLIA) lub z rozpoznaniem rozlanego wewnętrznego glejaka mostu (DIPG), zdefiniowanego jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem mostu, kwalifikują się do bez potwierdzenia histologicznego. Pacjenci muszą mieć od 2 do 12 tygodni od zakończenia radioterapii pierwszego rzutu. Dowody progresji nie są wymagane, aby ONC201 można było podawać pacjentom w warunkach leczenia podtrzymującego lub pacjentom z nawracającą chorobą.

   Ramię F:

   Pacjenci pediatryczni z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem glejaka o wysokim stopniu złośliwości w dowolnej próbce guza ze znaną mutacją histonu H3 K27M zidentyfikowaną za pomocą testu IHC lub sekwencjonowania DNA przeprowadzonego w warunkach CLIA. Wymagany jest dowód progresji choroby na MRI mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym, zgodnie z kryteriami RANO-HGG. Pacjenci muszą mieć wcześniejszą terapię z co najmniej radioterapią.

4. Karnofsky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat i Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku < 16 lat. Dla ramienia F, Karnofsky ≥ 60 dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat i Lansky ≥ 60 dla pacjentów w wieku < 16 lat
5. Od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy: 5 okresów półtrwania od dowolnego badanego środka, 4 tygodnie od leczenia cytotoksycznego (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomoczników), 6 tygodni od przeciwciał lub 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali radioterapię, u pacjentów w dowolnej grupie muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie od zakończenia miejscowej radioterapii paliatywnej (ponowne napromieniowanie w przypadku postępującej choroby lub napromieniowanie wstępne przy wstępnej diagnozie). W przypadku ramienia F u pacjentów musi upłynąć co najmniej 90 dni od uprzedniej radioterapii do pierwszej dawki ONC201, chyba że postępująca zmiana znajduje się poza docelową objętością wysokodawkowego napromieniania lub istnieją jednoznaczne dowody na progresję guza w próbce biopsyjnej.

6. Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

   Szpik kostny:

   • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3 i
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).

   Czynność nerek:

   • Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy prawidłowe na podstawie wieku, jak pokazano poniżej, lub GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Wiek < 5 lat: maksymalnie 0,8 mg/dL Wiek od 5 do < 10 lat: maksymalnie 1,0 mg/dL Wiek od 10 do < 15 lat: maksymalnie 1,2 mg/dL Wiek > 15 lat: maksymalnie 1,5 mg/dL

   Funkcja wątroby:

   • Bilirubina całkowita (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy instytucjonalnej i
   • SGPT (ALT) ≤ 110 jedn./l i
   • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl.

   Funkcja neurologiczna:

   • Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napad padaczkowy jest dobrze kontrolowany.

7. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania. Zgoda zostanie uzyskana w stosownych przypadkach, w zależności od wieku uczestników.
8. Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia > 1 związane z wcześniejszą terapią (chemioterapią, radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym) muszą zostać cofnięte do stopnia 1 lub do stanu początkowego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia bezpieczeństwa na podstawie oceny badacza są dopuszczalne.
9. Pacjenci po okresie dojrzewania: Pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie jałowi lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Decyzja o skutecznej antykoncepcji zostanie podjęta na podstawie oceny głównego badacza.
10. Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub zmniejszać się przez co najmniej 3 dni przed wyjściowym badaniem TK lub MRI.
11. MRI mózgu i całego kręgosłupa MRI w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leku dla ramion A, B, C, E, F i G. Uczestnicy poddawani badaniu przesiewowemu w kierunku ramienia D muszą mieć MRI mózgu i całego kręgosłupa w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leku. Po podpisaniu zgody na udział w badaniu i spełnieniu innych kryteriów kwalifikowalności pacjenci w ramieniu D otrzymają wyjściowe badanie MRI mózgu i kręgosłupa z nakłuciem lędźwiowym.
12. Dla ramion A, B, C, D, F i G: Zdolność do połykania i zatrzymywania kapsułek podawanych doustnie.
13. Archiwalne próbki guza: Pacjenci we wszystkich grupach muszą przedłożyć co najmniej 5 niebarwionych preparatów z próbki guza zawierającej mutację H3 K27M, jeśli dostępna jest archiwalna tkanka. W przypadku pacjentów w ramionach A, B, E lub G, jeśli nie jest dostępna archiwalna tkanka guza lub jeśli status H3 K27M guza jest nieznany, pacjenci muszą wyrazić zgodę na przesłanie próbki biopsji pośmiertnej. Pacjenci w ramieniu C nie wymagają wcześniejszej biopsji guza ani potwierdzenia obecności mutacji H3 K27M. Pacjenci w ramieniu D muszą mieć potwierdzenie obecności mutacji H3 K27M w dowolnej próbce glejaka przed włączeniem. Pacjenci w ramieniu F muszą przedłożyć co najmniej 5 niebarwionych preparatów z próbki guza zawierającego mutację H3 K27M. Należy zauważyć, że mutacja H3 K27M jest często opisywana jako H3 K28M w testach sekwencjonowania genów.

Kryteria wyłączenia:

1. Dla ramion A, B, D, E, F i G: dowód na rozlaną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych lub dowód rozsiewu płynu mózgowo-rdzeniowego.
2. Obecny lub planowany udział w badaniu innego agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.
3. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ONC201 lub jego substancji pomocniczych.
4. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
5. Każda znana klinicznie istotna aktywna infekcja, w tym bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) lub jakakolwiek choroba podstawowa lub przebyta w niedalekiej przeszłości, która mogłaby zagrozić włączeniu do badania i bezpieczeństwu pacjenta
6. Znana historia zaburzeń rytmu serca, w tym migotania przedsionków, tachyarytmii lub bradykardii, chyba że arytmia jest kontrolowana i po uzyskaniu zgody kardiologa na podanie ONC201. Przyjmowanie środków leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, będzie wykluczone, jednak stosowanie leku Zofran jest dozwolone. Historia CHF, MI lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy zostanie wykluczona.
7. Aktywne nielegalne zażywanie narkotyków lub rozpoznanie alkoholizmu.
8. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rozpoczęcia stosowania badanego leku.
9. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 podczas fazy leczenia w badaniu i w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
10. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5, do których należą leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) (patrz Załącznik B), podczas fazy leczenia badania i w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Jednoczesne podawanie deksametazonu jest dozwolone.
11. Dla ramienia F: Wyłącznie choroba niewymagająca wzmocnienia kontrastowego lub pierwotna zmiana złośliwa zlokalizowana w moście lub rdzeniu kręgowym.
12. Dla ramienia F: nietypowe histologie nieastrocytarne, takie jak wyściółczak, ganglioma i żółtakogwiaździak pleomorficzny, gwiaździak pilocytarny lub gwiaździak pilocytarny i gwiaździak olbrzymiokomórkowy podwyściółczasty (SEGA).
13. Wcześniejsze leczenie ONC201