ONC201 lasten H3 K27M glioomissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. 2-vuotiaasta alle 19-vuotiaalle.
2. Potilaan ruumiinpainon on oltava yli vähimmäismäärän, joka tarvitaan, jotta potilas saa ONC201-annoksen, joka on ilmoitettu tällä hetkellä rekisteröitävälle annostasolle. Minimipaino vaihtelee annostasosta riippuen 10-27,5 kg.

3. Käsivarsi A ja G: Potilaat, joilla on gliooma, jotka ovat positiivisia H3 K27M -mutaation suhteen (positiivinen testi CLIA-laboratoriossa) ja jotka ovat suorittaneet vähintään yhden aiemman hoitosarjan. Etenemisestä ei vaadita todisteita, jotta ONC201:tä voidaan antaa potilaille, jotka ovat ylläpitotilassa tai potilaille, joilla on toistuva sairaus. Sädehoidosta ja/tai kemoterapiasta johtuva uusiutumisjakso on sallittu enintään kaksi. Bevasitsumabin käyttöä yksinomaan säteilynekroosin, pseudoprogression tai hoitovaikutuksen hoitoon ei pidetä uusiutumisena. Post mortem -biopsia tarvitaan, jos kasvaimen H3 K27M -tilaa ei tunneta eikä arkistoitua kasvainkudosta ole saatavilla.

   Käsivarsi B: Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG), joka määritellään kasvaimina, joilla on pisteen episentrumi ja joilla on hajanainen pons, ovat kelvollisia histologisen vahvistuksen kanssa tai ilman. Post mortem -biopsia tarvitaan, jos kasvaimen H3 K27M -tilaa ei tunneta eikä arkistoitua kasvainkudosta ole saatavilla.

   Käsivarsi C: Potilaat, joilla on keskiviivan glioomia, ovat kelvollisia histologisen vahvistuksen kanssa tai ilman, ja heidän on oltava kelvollisia kasvainbiopsiaan, kuten tutkija arvioi.

   Käsivarsi D: Potilaat, joilla on uusiutuva gliooma, jotka ovat positiivisia H3 K27M -mutaatiolle (positiivinen testi CLIA-laboratoriossa), ovat suorittaneet vähintään yhden aiemman hoitojakson, heidän on oltava valmiita sarjan lannepunktioon aivo-selkäydinnesteen (CSF) saamiseksi, ja on määrättävä rauhoittavaan magneettikuvaukseen. Paikallinen anestesia selkärangan koputukseen on myös sallittu. Etenemisestä ei vaadita todisteita, jotta ONC201:tä voidaan antaa potilaille, jotka ovat ylläpitotilassa tai potilaille, joilla on toistuva sairaus. Korkeintaan kaksi aiempaa toistumisjaksoa sädehoidosta ja/tai kemoterapiasta on sallittu. Bevasitsumabin käyttöä yksinomaan säteilynekroosin, pseudoprogression tai hoitovaikutuksen hoitoon ei pidetä uusiutumisena. Selkäydinta ei tule tehdä, jos hoitava lääkäri tai lannepunktioterapeutti on huolissaan kohonneen kallonsisäisen paineen merkeistä, mukaan lukien äskettäin pahentunut päänsärky tai uneliaisuus.

   Käsivarsi E: Potilaat, joilla on gliooma, jotka ovat positiivisia H3 K27M -mutaation suhteen (positiivinen testi CLIA-laboratoriossa) tai joilla on diagnosoitu diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG), joka määritellään kasvaimina, joilla on pisteen episentrumi ja hajanainen pons, voivat saada ilman histologista vahvistusta. Potilaiden tulee olla 2–12 viikon ikäisiä ensilinjan säteilyhoidon päättymisestä. Etenemisestä ei vaadita todisteita, jotta ONC201:tä voidaan antaa potilaille, jotka ovat ylläpitotilassa tai potilaille, joilla on toistuva sairaus.

   Käsivarsi F:

   Lapsipotilaat, joilla on histologisesti vahvistettu korkea-asteen gliooman diagnoosi missä tahansa kasvainnäytteessä, jossa on tunnettu histoni H3 K27M -mutaatio, joka on tunnistettu IHC- tai DNA-sekvensointitestillä CLIA-ympäristössä. RANO-HGG-kriteerien mukaista varjoaineella tehostetussa aivojen magneettikuvauksessa tarvitaan todisteita etenevästä taudista. Potilaiden on oltava aiemmin saaneet vähintään sädehoitoa.

4. Karnofsky ≥ 50 ≥ 16-vuotiaille potilaille ja Lansky ≥ 50 alle 16-vuotiaille potilaille. Käsivarrelle F Karnofsky ≥ 60 ≥ 16-vuotiaille potilaille ja Lansky ≥ 60 alle 16-vuotiaille potilaille
5. Suunnitellun tutkimushoidon ennakoidusta alkamisesta seuraavien ajanjaksojen on täytynyt kulua: 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkittavasta aineesta, 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia ja 6 viikkoa nitrosoureoista), 6 viikkoa vasta-aineista tai 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvaimia estävästä hoidosta. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, potilaiden missä tahansa käsivarressa on oltava vähintään 2 viikkoa paikallisen palliatiivisen sädehoidon päättymisestä (uudelleensäteilytys etenevän taudin varalta tai alkuvaiheen säteilytys alkuperäisen diagnoosin yhteydessä). Käsivarren F potilaiden on oltava vähintään 90 päivää edellisestä säteilystä ensimmäiseen ONC201-annokseen, ellei etenevä vaurio ole suuren säteilyannoksen tavoitetilavuuden ulkopuolella tai ellei biopsianäytteessä ole yksiselitteistä näyttöä etenevasta kasvaimesta.

6. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   Luuydin:

   • Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3 ja
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirrot olematta vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista).

   Munuaisten toiminta:

   • Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 tai normaali seerumin kreatiniiniarvo iän perusteella alla olevan kuvan mukaisesti tai GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Ikä < 5 vuotta: enintään 0,8 mg/dl Ikä 5 - < 10 vuotta: 1,0 mg/dl enintään Ikä 10 - < 15 vuotta: 1,2 mg/dl enintään Ikä > 15 vuotta: 1,5 mg/dl enintään

   Maksan toiminta:

   • Kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 x institutionaalisen normaalin yläraja ja
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L ja
   • Seerumin albumiini ≥ 2 g/dl.

   Neurologinen toiminta:

   • Potilaita, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos kohtaushäiriö on hyvin hallinnassa.

7. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se. Suostumus hankitaan tarvittaessa tutkittavien iän perusteella.
8. Kaikki aiempiin hoitoihin (kemoterapia, sädehoito ja/tai leikkaus) liittyvät luokan 1 haittatapahtumat on ratkaistava asteeseen 1 tai lähtötasoon, paitsi kaljuuntuminen ja sensorinen neuropatia, aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä ovat tutkijan harkinnan mukaan hyväksyttäviä.
9. Puberteetin jälkeiset potilaat: Naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Päätös tehokkaasta ehkäisystä perustuu päätutkijan arvioon.
10. Kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 3 päivää ennen lähtötilanteen TT- tai MRI-skannausta.
11. Aivojen ja koko selkärangan magneettikuvaus 14 vuorokauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käsivarrelle A, B, C, E, F ja G. Käsivarren D seulonnoissa olevilla koehenkilöillä on oltava aivojen ja koko selkärangan magneettikuvaus 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista. tutkimuslääkkeestä. Käsivarren D koehenkilöille tehdään aivojen ja selkärangan magneettikuvaus ja lannepunktio sen jälkeen, kun tutkimuslupa on allekirjoitettu ja muut kelpoisuuskriteerit on täytetty.
12. Käsivarret A, B, C, D, F ja G: Kyky niellä ja säilyttää suun kautta annettavia kapseleita.
13. Arkistoitu kasvainnäyte: Kaikkien käsien koehenkilöiden on toimitettava vähintään 5 värjäämätöntä objektilasia kasvainnäytteestä, jossa on H3 K27M -mutaatio, jos arkistokudosta on saatavilla. A-, B-, E- tai G-osastoilla oleville koehenkilöille, jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla tai jos kasvaimen H3 K27M -tilaa ei tunneta, koehenkilöiden on suostuttava toimittamaan post mortem -biopsianäyte. Ryhmän C kohteet eivät vaadi aiempaa kasvainbiopsiaa tai H3 K27M -mutaation läsnäolon vahvistusta. Käsivarren D koehenkilöillä on oltava vahvistus H3 K27M -mutaation läsnäolosta kaikissa glioomanäytteessä ennen rekisteröintiä. Käsivarren F koehenkilöiden on toimitettava vähintään 5 värjäämätöntä objektilasia kasvainnäytteestä, jossa on H3 K27M -mutaatio. Huomaa, että H3 K27M -mutaatio raportoidaan usein nimellä H3 K28M geenisekvensointimäärityksissä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aseet A, B, D, E, F ja G: Todisteet diffuusista leptomeningeaalisesta taudista tai todisteet CSF:n leviämisestä.
2. Nykyinen tai suunniteltu osallistuminen toisen tutkimusaineen tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttämiseen.
3. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ONC201 tai sen apuaineet.
4. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
5. Mikä tahansa tunnettu kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, mukaan lukien bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, mukaan lukien hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV) tai mikä tahansa perussairaus tai lähimenneisyydessä, joka voisi vaarantaa potilaan rekisteröinnin ja turvallisuuden
6. Tunnettu sydämen rytmihäiriöiden historia, mukaan lukien eteisvärinä, takyarytmiat tai bradykardia, ellei rytmihäiriöitä saada hallintaan ja sen jälkeen, kun kardiologia on hyväksynyt potilaan ONC201-hoidon. Hoitoaineita, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, ei saa antaa, mutta Zofranin käyttö on sallittua. Anamneesissa CHF, sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana jätetään pois.
7. Aktiivinen laittomien huumeiden käyttö tai alkoholismin diagnoosi.
8. Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 3 vuoden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
9. Voimakkaiden CYP3A4/5-estäjien samanaikainen käyttö tutkimuksen hoitovaiheen aikana ja 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.
10. Voimakkaiden CYP3A4/5-indusoijien, mukaan lukien entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (EIAED) (katso liite B) samanaikainen käyttö tutkimuksen hoitovaiheessa ja 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Samanaikainen deksametasoni on sallittu.
11. Käsivarsi F: Ainoastaan ​​ei-kontrastinen sairaus tai primaarinen pahanlaatuinen leesio, joka sijaitsee ponissa tai selkäytimessä.
12. Käsivarrelle F: Epätyypilliset ei-astrosyyttiset histologiat, kuten ependymooma, gangliooma ja pleomorfinen ksantoastrosytooma, pilosyyttinen astrosytooma tai pilosyyttinen astrosytooma ja subependymaalinen jättiläissoluastrosytooma (SEGA).
13. Aiempi hoito ONC201:llä