ONC201 gyermekgyógyászati ​​H3 K27M gliomákban

Bevételi kritériumok:

1. 2 éves kortól 19 év alatti korig.
2. A beteg testtömegének meg kell haladnia a minimálisan szükséges mértéket, hogy a páciens megkapja az aktuálisan regisztrált dózisszinthez jelzett ONC201 dózist. A minimális testtömeg az adagtól függően 10-27,5 kg.

3. A és G kar: Olyan gliomában szenvedő betegek, akik pozitívak a H3 K27M mutációra (pozitív teszt a CLIA laboratóriumban), és legalább egy korábbi terápiát elvégeztek. A progresszió bizonyítására nincs szükség ahhoz, hogy az ONC201-et fenntartó körülmények között, vagy visszatérő betegségben szenvedő betegeknek lehessen beadni. A sugárterápia és/vagy kemoterápia következtében legfeljebb két kiújulási epizód megengedett. A bevacizumab kizárólag sugárzási nekrózis, pszeudoprogresszió vagy kezelési hatás kezelésére történő alkalmazása nem tekinthető kiújulásnak. Post mortem biopsziára van szükség, ha a daganat H3 K27M státusza nem ismert, és az archív tumorszövet nem áll rendelkezésre.

   B kar: Az újonnan diagnosztizált diffúz intrinsic pontine gliomában (DIPG) szenvedő betegek, akiket a híd epicentrumával és a híd diffúz érintettségével rendelkező daganatok határoznak meg, szövettani megerősítéssel vagy anélkül is alkalmasak. Post mortem biopsziára van szükség, ha a daganat H3 K27M státusza nem ismert, és az archív tumorszövet nem áll rendelkezésre.

   C kar: A középvonali gliomában szenvedő betegek alkalmasak szövettani megerősítéssel vagy anélkül, és alkalmasnak kell lenniük tumorbiopsziára, ahogy azt a helyszíni vizsgáló megállapítja.

   D kar: Azok a visszatérő gliomában szenvedő betegek, akik pozitívak a H3 K27M mutációra (pozitív teszt a CLIA laboratóriumban), legalább egy korábbi terápiát elvégeztek, késznek kell lenniük sorozatos lumbálpunkcióra a cerebrospinális folyadék (CSF) kinyerése érdekében, és nyugtató hatású MRI-vizsgálatot kell végezni. Helyi érzéstelenítés is megengedett a gerinccsapnál. A progresszió bizonyítására nincs szükség ahhoz, hogy az ONC201-et fenntartó körülmények között, vagy visszatérő betegségben szenvedő betegeknek lehessen beadni. Legfeljebb két korábbi kiújulási epizód megengedett a sugárkezelésből és/vagy a kemoterápiából. A bevacizumab kizárólag sugárzási nekrózis, pszeudoprogresszió vagy kezelési hatás kezelésére történő alkalmazása nem tekinthető kiújulásnak. A gerincérintést nem szabad elvégezni, ha a kezelő klinikus vagy lumbálpunkciós eljárást végző szakember aggodalomra ad okot a megnövekedett koponyaűri nyomás jelei miatt, beleértve a fejfájás vagy aluszékonyság közelmúltbeli súlyosbodását.

   E kar: Azok a gliómás betegek, akik pozitívak a H3 K27M mutációra (pozitív teszt a CLIA laboratóriumban), vagy diffúz intrinsic pontine gliomát (DIPG) diagnosztizáltak, amely a híd epicentruma és a híd diffúz érintettsége. szövettani megerősítés nélkül. A betegeknek 2-12 hetesnek kell lenniük az első vonalbeli besugárzás befejezése után. A progresszió bizonyítására nincs szükség ahhoz, hogy az ONC201-et fenntartó körülmények között, vagy visszatérő betegségben szenvedő betegeknek lehessen beadni.

   F kar:

   Gyermekgyógyászati ​​betegek, akiknek szövettanilag megerősített diagnózisa magas fokú gliomával rendelkezik bármely ismert hiszton H3 K27M mutációval rendelkező tumormintában, amelyet IHC vagy CLIA környezetben végzett DNS szekvenálási teszt azonosított. A RANO-HGG kritériumok által meghatározott, kontrasztanyagos agyi MRI-n a progresszív betegség bizonyítása szükséges. A betegeknek legalább sugárterápiás kezelésben kell részesülniük.

4. Karnofsky ≥ 50 a 16 évesnél idősebb betegeknél, és Lansky ≥ 50 a 16 évesnél fiatalabb betegeknél. Az F karnál Karnofsky ≥ 60 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥ 60 16 évesnél fiatalabb betegeknél
5. A tervezett vizsgálati kezelés tervezett kezdetétől a következő időszakoknak kell eltelniük: 5 felezési idő bármely vizsgált szertől, 4 hét citotoxikus kezeléstől (kivéve 23 nap temozolomid és 6 hét nitrozoureák esetén), 6 hét antitestektől, vagy 4 hét (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb) más daganatellenes terápiáktól. Azon betegek esetében, akik sugárkezelésben részesültek, bármelyik karban lévő betegeknek legalább 2 héttel kell eltelniük a helyi palliatív sugárterápia (progresszív betegség esetén ismételt besugárzás vagy a kezdeti diagnózis felállításakor előzetes besugárzás) befejezése után. Az F kar esetében a betegeknek legalább 90 nap telt el az előzetes besugárzástól az ONC201 első dózisáig, kivéve, ha a progresszív elváltozás a nagy dózisú sugárzás céltérfogatán kívül esik, vagy ha a biopsziás mintán egyértelműen progresszív daganat látható.

6. A megfelelő szervi működés a következőképpen definiálható:

   Csontvelő:

   • A perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3 és
   • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót).

   Vesefunkció:

   • Kreatinin-clearance vagy radioizotópos glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 vagy normál szérum kreatinin az életkor alapján, az alábbiak szerint, vagy GFR > 70 ml/perc/1,73 m^2: Életkor < 5 év: maximum 0,8 mg/dL 5-től < 10 éves korig: maximum 1,0 mg/dL 10-től < 15 éves korig: maximum 1,2 mg/dL Életkor > 15 év: maximum 1,5 mg/dL

   Máj funkció:

   • Összes bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5-szerese az intézményi normálérték felső határának és
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L és
   • Szérum albumin ≥ 2 g/dl.

   Neurológiai funkció:

   • A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha a rohamzavar jól kontrollált.

7. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására. Hozzájárulást kell szerezni, ha az az alany életkora alapján szükséges.
8. A korábbi kezelésekkel (kemoterápia, sugárterápia és/vagy műtét) kapcsolatos összes 1-es fokozatú nemkívánatos eseménynek 1-es fokozatra vagy kiindulási állapotra kell feloldódnia, kivéve az alopecia és a szenzoros neuropátia ≤ 2 vagy más ≤ 2 fokozatú, amely nem jelent biztonsági kockázatot. a nyomozó megítélése szerint elfogadhatók.
9. A pubertás utáni betegek esetében: A nőbetegeknek bele kell egyeznie, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és a kezelés befejezése után legalább 90 napig. A férfi betegeknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és a kezelés befejezése után legalább 90 napig. A hatékony fogamzásgátlásról szóló döntés a vizsgálatvezető döntésén alapul.
10. A kortikoszteroid dózisnak stabilnak vagy csökkenőnek kell lennie legalább 3 napig a kiindulási CT vagy MRI vizsgálat előtt.
11. Az agy és a teljes gerinc MRI-vizsgálata az A, B, C, E, F és G karok vizsgálati gyógyszerének megkezdése előtt 14 napon belül. A D kar szűrésen átesett alanyoknál az agy és a teljes gerinc MRI-vizsgálatát kell elvégezni a kezdés előtt 3 hónapon belül. vizsgálati gyógyszer. A D karba tartozó alanyok agyi és gerincoszlopának kiindulási MRI-je lesz lumbálpunkcióval, miután aláírták a vizsgálati hozzájárulást, és teljesülnek az egyéb alkalmassági feltételek.
12. Az A, B, C, D, F és G karoknál: Az orálisan beadott kapszulák lenyelésének és megtartásának képessége.
13. Archív tumorminta: Az összes karban lévő alanyoknak legalább 5 festetlen tárgylemezt kell benyújtaniuk egy H3 K27M mutációt hordozó tumormintából, ha rendelkezésre állnak archív szövetek. Az A, B, E vagy G karba tartozó alanyok esetében, ha nem áll rendelkezésre archív tumorszövet, vagy ha a daganat H3 K27M státusza nem ismert, akkor az alanyoknak bele kell egyezniük a post mortem biopsziás minta benyújtásához. A C karba tartozó alanyoknak nincs szükségük előzetes tumorbiopsziára vagy a H3 K27M mutáció jelenlétének megerősítésére. A D karba tartozó alanyoknak a felvétel előtt igazolniuk kell a H3 K27M mutáció jelenlétét bármely gliómamintában. Az F karban lévő alanyoknak legalább 5 festetlen tárgylemezt kell benyújtaniuk olyan tumormintából, amely H3 K27M mutációt tartalmaz. Vegye figyelembe, hogy a H3 K27M mutációt gyakran H3 K28M néven számolják be a génszekvenálási vizsgálatokban.

Kizárási kritériumok:

1. Az A, B, D, E, F és G karok esetében: a diffúz leptomeningeális betegség bizonyítéka vagy a CSF terjedésének bizonyítéka.
2. Jelenlegi vagy tervezett részvétel egy másik vizsgáló szerrel végzett vizsgálatban vagy vizsgálati eszköz használata.
3. Az ONC201-hez vagy segédanyagaihoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
4. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
5. Bármely ismert klinikailag jelentős aktív fertőzés, beleértve a bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzést, beleértve a hepatitis B-t (HBV), hepatitis C-t (HCV), vagy bármely alapbetegséget, vagy a közelmúltban, amely veszélyeztetheti a beteg felvételét és biztonságát
6. Ismert szívritmuszavarok, beleértve a pitvarfibrillációt, tachyarrhythmiákat vagy bradycardiát a kórelőzményben, kivéve, ha az aritmia kontrollált, és miután a kardiológia engedélyezte a betegnek az ONC201 kezelését. A QT-intervallumot ismerten megnyújtó terápiás szerek alkalmazása kizárt, a Zofran alkalmazása azonban megengedett. Az elmúlt 3 hónapban előfordult szívelégtelenség, szívinfarktus vagy stroke a kórelőzményben kizárásra kerül.
7. Aktív tiltott kábítószer-használat vagy alkoholizmus diagnosztizálása.
8. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 3 éven belül.
9. Erős CYP3A4/5 gátlók egyidejű alkalmazása a vizsgálat kezelési szakaszában és a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt 72 órán belül.
10. Erős CYP3A4/5 induktorok, köztük enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerek (EIAED) egyidejű alkalmazása (lásd B. függelék), a vizsgálat kezelési szakaszában és a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. A dexametazon egyidejű alkalmazása megengedett.
11. F kar esetén: Kizárólag nem kontrasztanyagot fokozó betegség vagy elsődleges rosszindulatú elváltozás a hídon vagy a gerincvelőben.
12. F. kar esetében: atipikus nem asztrocita szövettan, például ependimoma, ganglióma és pleomorf xanthoastrocytoma, pilocytás asztrocitóma vagy pilocytás asztrocitóma és szubependimális óriássejtes asztrocitóma (SEGA).
13. Előzetes kezelés ONC201-gyel