ONC201 i Pediatric H3 K27M Gliomas

Inklusionskriterier:

1. 2 till yngre än 19 år.
2. Patientens kroppsvikt måste vara över det minimum som krävs för att patienten ska få ONC201-dosen som anges för den aktuella inskrivningsdosnivån. Minsta kroppsvikt varierar från 10-27,5 kg beroende på dosnivån.

3. Arm A och G: Patienter med gliom som är positiva för H3 K27M-mutationen (positiv testning i CLIA-laboratorium) och som har genomfört minst en rad tidigare behandling. Bevis på progression krävs inte så att ONC201 kan administreras till patienter i underhållsmiljön eller till patienter med återkommande sjukdom. Högst två episoder av återfall från strålbehandling och/eller kemoterapi är tillåtna. Användning av bevacizumab enbart för behandling av strålningsnekros, pseudoprogression eller behandlingseffekt kommer inte att betraktas som ett återfall. Post mortem biopsi krävs om H3 K27M-status för tumören är okänd och arkivtumörvävnad inte är tillgänglig.

   Arm B: Patienter med nyligen diagnostiserat diffust intrinsiskt pontint gliom (DIPG), definierat som tumörer med ett pontint epicentrum och diffus involvering av pons, är berättigade med eller utan histologisk bekräftelse. Post mortem biopsi krävs om H3 K27M-status för tumören är okänd och arkivtumörvävnad inte är tillgänglig.

   Arm C: Patienter med mittlinjegliom är berättigade med eller utan histologisk bekräftelse och måste vara berättigade till tumörbiopsi enligt bedömningen av platsens utredare.

   Arm D: Patienter med återkommande gliom som är positiva för H3 K27M-mutationen (positiv testning i CLIA-laboratorium), har genomgått minst en rad tidigare behandling, måste vara villiga att genomgå seriell lumbalpunktion för att erhålla cerebrospinalvätska (CSF), och måste schemaläggas för att genomgå sederad MRI. Lokalbedövning för spinal tap är också tillåten. Bevis på progression krävs inte så att ONC201 kan administreras till patienter i underhållsmiljön eller till patienter med återkommande sjukdom. Högst två tidigare episoder av återfall från strålbehandling och/eller kemoterapi är tillåtna. Användning av bevacizumab enbart för behandling av strålningsnekros, pseudoprogression eller behandlingseffekt kommer inte att betraktas som ett återfall. Spinal tap bör inte utföras om behandlande läkare eller lumbalpunktionsläkare är orolig för tecken på förhöjt intrakraniellt tryck, inklusive nyligen försämrad huvudvärk eller somnolens.

   Arm E: Patienter med gliom som är positiva för H3 K27M-mutationen (positiv testning i CLIA-laboratorium) eller har diagnostiserat diffust intrinsic pontine gliom (DIPG), definierat som tumörer med ett pontine epicentrum och diffus involvering av pons, är berättigade med eller utan histologisk bekräftelse. Patienterna måste vara 2-12 veckor efter avslutad förstahandsstrålning. Bevis på progression krävs inte så att ONC201 kan administreras till patienter i underhållsmiljön eller till patienter med återkommande sjukdom.

   Arm F:

   Pediatriska patienter med histologiskt bekräftad diagnos av höggradigt gliom i något tumörprov med en känd histon H3 K27M-mutation identifierad av IHC eller DNA-sekvenseringstest utfört i en CLIA-miljö. Bevis på progressiv sjukdom på kontrastförstärkt hjärn-MRT enligt definitionen av RANO-HGG-kriterier krävs. Patienterna måste ha haft tidigare behandling med åtminstone strålbehandling.

4. Karnofsky ≥ 50 för patienter ≥ 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter < 16 år. För arm F, Karnofsky ≥ 60 för patienter ≥ 16 år och Lansky ≥ 60 för patienter < 16 år
5. Från den planerade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit: 5 halveringstider från något försöksmedel, 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 6 veckor från antikroppar, eller 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från andra antitumörbehandlingar. För patienter som har fått strålbehandling måste patienter i valfri arm vara minst 2 veckor efter avslutad lokal palliativ strålbehandling (återbestrålning för progressiv sjukdom eller strålning i förväg vid initial diagnos). För arm F måste patienter vara minst 90 dagar från föregående strålning till den första dosen av ONC201, såvida inte den progressiva lesionen ligger utanför målvolymen för högdosstrålning eller det finns otvetydiga tecken på progressiv tumör på ett biopsiprov.

6. Adekvat organfunktion definierad som:

   Benmärg:

   • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3 och
   • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning).

   Njurfunktion:

   • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 eller normalt serumkreatinin baserat på ålder enligt nedan eller GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Ålder < 5 år: max 0,8 mg/dL Ålder 5 till < 10 år: max 1,0 mg/dL Ålder 10 till < 15 år: 1,2 mg/dL max Ålder > 15 år: max 1,5 mg/dL

   Leverfunktion:

   • Totalt bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ 1,5 x övre gräns för institutionell normal och
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L och
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.

   Neurologisk funktion:

   • Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om anfallsstörningen är väl kontrollerad.

7. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det. Samtycke kommer att erhållas när det är lämpligt baserat på försökspersonernas ålder.
8. Alla biverkningar Grad > 1 relaterade till tidigare terapier (kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgi) måste lösas till grad 1 eller baseline, förutom alopeci och sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsriskbaserad på utredarens bedömning, är godtagbara.
9. För patienter efter puberteten: Kvinnliga patienter måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under prövningsperioden och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under prövningsperioden och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Beslutet om effektiv preventivmetod kommer att baseras på huvudutredarens bedömning.
10. Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 3 dagar före CT- eller MRT-undersökningen.
11. MRT hjärna och hela ryggraden MRT inom 14 dagar före start av studieläkemedlet för armarna A, B, C, E, F och G. Försökspersoner som genomgår screening för arm D måste ha en MRT av hjärnan och hela ryggraden inom 3 månader före start av studieläkemedlet. Försökspersoner i arm D kommer att ha en baslinje-MRT av hjärna och ryggrad med lumbalpunktion efter att studiemedgivande har undertecknats och andra behörighetskriterier är uppfyllda.
12. För armar A, B, C, D, F och G: Förmåga att svälja och behålla oralt administrerade kapslar.
13. Arkiverat tumörprov: Försökspersoner i alla armar måste lämna in minst 5 ofärgade objektglas från ett tumörprov som innehåller H3 K27M-mutation om arkivvävnad är tillgänglig. För försökspersoner i armarna A, B, E eller G, om ingen arkivtumörvävnad är tillgänglig, eller om H3 K27M-status för tumören är okänd, måste försökspersonerna gå med på att lämna in ett biopsiprov efter slakt. Försökspersoner i arm C kräver inte tidigare tumörbiopsi eller bekräftelse på närvaron av H3 K27M-mutationen. Försökspersoner i arm D måste ha bekräftelse på förekomsten av H3 K27M-mutationen i något gliomprov innan inskrivningen. Försökspersoner i arm F måste skicka in minst 5 ofärgade objektglas från ett tumörprov som innehåller H3 K27M-mutation. Observera att H3 K27M-mutationen ofta rapporteras som H3 K28M i gensekvenseringsanalyser.

Exklusions kriterier:

1. För armarna A, B, D, E, F och G: Bevis på diffus leptomeningeal sjukdom eller bevis på CSF-spridning.
2. Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett annat undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
3. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ONC201 eller dess hjälpämnen.
4. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
5. Alla kända kliniskt signifikanta aktiva infektioner inklusive bakteriell, svamp eller viral inklusive hepatit B (HBV), hepatit C (HCV) eller någon underliggande sjukdom eller under det senaste förflutna som kan äventyra inskrivning och säkerhet för patienten
6. Känd historia av hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer, takyarytmier eller bradykardi, såvida inte arytmi är kontrollerad och efter att Cardiology har godkänt patienten för att få ONC201. Mottagning av terapeutiska medel som är kända för att förlänga QT-intervallet kommer att uteslutas, men användningen av Zofran är tillåten. Historik med CHF, eller MI eller stroke under de senaste 3 månaderna kommer att uteslutas.
7. Aktivt bruk av illegala droger eller diagnos av alkoholism.
8. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter start av studieläkemedlet.
9. Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-hämmare under studiens behandlingsfas och inom 72 timmar innan administrering av studieläkemedlet påbörjas.
10. Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-inducerare, som inkluderar enzyminducerande antiepileptika (EIAED) (se bilaga B), under studiens behandlingsfas och inom 2 veckor före behandlingsstart. Samtidigt dexametason är tillåtet.
11. För arm F: Uteslutande icke-kontrasthöjande sjukdom eller primär malign lesion lokaliserad i pons eller ryggmärg.
12. För arm F: Atypiska icke-astrocytiska histologier såsom ependymom, gangliom och pleomorft xanthoastrocytom, pilocytiskt astrocytom eller pilocytiskt astrocytom och subependymalt jättecellastrocytom (SEGA).
13. Tidigare behandling med ONC201