ONC201 en gliomas pediátricos H3 K27M

Criterios de inclusión:

1. 2 a menos de 19 años de edad.
2. El peso corporal del paciente debe estar por encima del mínimo necesario para que el paciente reciba la dosis de ONC201 indicada para el nivel de dosis de inscripción actual. El peso corporal mínimo oscila entre 10 y 27,5 kg, según el nivel de dosis.

3. Grupo A y G: pacientes con glioma que son positivos para la mutación H3 K27M (prueba positiva en el laboratorio CLIA) y han completado al menos una línea de terapia previa. No se requiere evidencia de progresión para que ONC201 pueda administrarse a pacientes en el entorno de mantenimiento oa pacientes con enfermedad recurrente. No se permiten más de dos episodios de recurrencia por radioterapia y/o quimioterapia. El uso de bevacizumab únicamente para el tratamiento de la necrosis por radiación, la pseudoprogresión o el efecto del tratamiento no se considerará una recurrencia. Se requiere una biopsia post-mortem si se desconoce el estado H3 K27M del tumor y no se dispone de tejido tumoral de archivo.

   Grupo B: Los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (GPID) recién diagnosticado, definido como tumores con un epicentro pontino y compromiso difuso de la protuberancia, son elegibles con o sin confirmación histológica. Se requiere una biopsia post-mortem si se desconoce el estado H3 K27M del tumor y no se dispone de tejido tumoral de archivo.

   Grupo C: los pacientes con gliomas de la línea media son elegibles con o sin confirmación histológica y deben ser elegibles para una biopsia del tumor según lo considere el investigador del sitio.

   Brazo D: los pacientes con glioma recurrente que son positivos para la mutación H3 K27M (prueba positiva en el laboratorio CLIA), han completado al menos una línea de terapia previa, deben estar dispuestos a someterse a una punción lumbar seriada para obtener líquido cefalorraquídeo (LCR) y debe ser programado para someterse a resonancias magnéticas con sedación. También se permite la anestesia local para la punción lumbar. No se requiere evidencia de progresión para que ONC201 pueda administrarse a pacientes en el entorno de mantenimiento oa pacientes con enfermedad recurrente. No se permiten más de dos episodios previos de recurrencia por radioterapia y/o quimioterapia. El uso de bevacizumab únicamente para el tratamiento de la necrosis por radiación, la pseudoprogresión o el efecto del tratamiento no se considerará una recurrencia. No se debe realizar una punción lumbar si el médico tratante o el especialista en procedimientos de punción lumbar están preocupados por los signos de presión intracraneal elevada, incluido el empeoramiento reciente del dolor de cabeza o la somnolencia.

   Grupo E: Los pacientes con glioma que son positivos para la mutación H3 K27M (prueba positiva en el laboratorio CLIA) o a los que se les ha diagnosticado glioma pontino intrínseco difuso (GPID), definido como tumores con un epicentro pontino y compromiso difuso de la protuberancia, son elegibles con o sin confirmación histológica. Los pacientes deben estar entre 2 y 12 semanas desde la finalización de la radiación de primera línea. No se requiere evidencia de progresión para que ONC201 pueda administrarse a pacientes en el entorno de mantenimiento oa pacientes con enfermedad recurrente.

   Brazo F:

   Pacientes pediátricos con diagnóstico confirmado histológicamente de glioma de alto grado en cualquier muestra de tumor con una mutación conocida de histona H3 K27M identificada por IHC o prueba de secuenciación de ADN realizada en un entorno CLIA. Se requiere evidencia de enfermedad progresiva en la resonancia magnética cerebral con contraste según lo definido por los criterios RANO-HGG. Los pacientes deben haber tenido terapia previa con al menos radioterapia.

4. Karnofsky ≥ 50 para pacientes ≥ 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes < 16 años. Para el brazo F, Karnofsky ≥ 60 para pacientes ≥ 16 años y Lansky ≥ 60 para pacientes < 16 años
5. Desde el inicio proyectado del tratamiento programado del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas), 6 semanas de anticuerpos o 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales. Para los pacientes que han recibido radioterapia, los pacientes en cualquier brazo deben tener al menos 2 semanas desde la finalización de la radioterapia paliativa local (re-irradiación para enfermedad progresiva o radiación inicial en el diagnóstico inicial). Para el Grupo F, los pacientes deben tener al menos 90 días desde la radiación previa hasta la primera dosis de ONC201, a menos que la lesión progresiva esté fuera del volumen objetivo de radiación de dosis alta o haya evidencia inequívoca de tumor progresivo en una muestra de biopsia.

6. Función adecuada del órgano definida como:

   Médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm3 y
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).

   Función renal:

   • Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica normal según la edad, como se muestra a continuación, o TFG > 70 ml/min/1,73 m^2: Edad < 5 años: 0,8 mg/dL máximo Edad 5 a < 10 años: 1,0 mg/dL máximo Edad 10 a < 15 años: 1,2 mg/dL máximo Edad > 15 años: 1,5 mg/dL máximo

   Función del hígado:

   • Bilirrubina total (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad institucional y
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L y
   • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL.

   Función neurológica:

   • Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si el trastorno convulsivo está bien controlado.

7. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo. Se obtendrá el asentimiento cuando corresponda en función de la edad de los sujetos.
8. Todos los eventos adversos de Grado > 1 relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse a grado 1 o basal, excepto alopecia y neuropatía sensorial Grado ≤ 2, u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad basado en a juicio del investigador, son aceptables.
9. Para pacientes pospúberes: las pacientes deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período del ensayo y durante al menos 90 días después de finalizar el tratamiento. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período del ensayo y durante al menos 90 días después de la finalización del tratamiento. La decisión de anticoncepción efectiva se basará en el juicio del investigador principal.
10. La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 3 días antes de la tomografía computarizada o resonancia magnética de referencia.
11. IRM del cerebro y de toda la columna IRM dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio para los Brazos A, B, C, E, F y G. Los sujetos que se someten a pruebas de detección para el Grupo D deben someterse a una IRM del cerebro y toda la columna dentro de los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio. A los sujetos del brazo D se les realizará una resonancia magnética inicial del cerebro y la columna vertebral con punción lumbar después de que se firme el consentimiento del estudio y se cumplan otros criterios de elegibilidad.
12. Para los Brazos A, B, C, D, F y G: Capacidad para tragar y retener las cápsulas administradas por vía oral.
13. Muestra de tumor de archivo: los sujetos de todos los brazos deben enviar al menos 5 portaobjetos sin teñir de una muestra de tumor que alberga la mutación H3 K27M si hay tejido de archivo disponible. Para los sujetos en los Brazos A, B, E o G, si no hay tejido tumoral de archivo disponible, o si se desconoce el estado H3 K27M del tumor, los sujetos deben aceptar enviar una muestra de biopsia post-mortem. Los sujetos del Grupo C no requieren una biopsia tumoral previa ni confirmación de la presencia de la mutación H3 K27M. Los sujetos del Grupo D deben tener confirmación de la presencia de la mutación H3 K27M en cualquier muestra de glioma antes de la inscripción. Los sujetos del Grupo F deben enviar al menos 5 portaobjetos sin teñir de una muestra de tumor que alberga la mutación H3 K27M. Tenga en cuenta que la mutación H3 K27M a menudo se informa como H3 K28M en los ensayos de secuenciación de genes.

Criterio de exclusión:

1. Para los Brazos A, B, D, E, F y G: Evidencia de enfermedad leptomeníngea difusa o evidencia de diseminación del LCR.
2. Participación actual o planificada en un estudio de otro agente en investigación o usando un dispositivo en investigación.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC201 o sus excipientes.
4. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
5. Cualquier infección activa clínicamente significativa conocida, incluidas bacterias, hongos o virus, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC) o cualquier enfermedad subyacente o en el pasado reciente que podría comprometer la inscripción y la seguridad del paciente.
6. Antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluida la fibrilación auricular, taquiarritmias o bradicardia, a menos que la arritmia esté controlada y después de que Cardiología autorice al paciente a recibir ONC201. Se excluirá la recepción de agentes terapéuticos conocidos por prolongar el intervalo QT, sin embargo, se permite el uso de Zofran. Se excluirán los antecedentes de ICC, IM o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
7. Consumo activo de drogas ilícitas o diagnóstico de alcoholismo.
8. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores al inicio del fármaco del estudio.
9. Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4/5 durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 72 horas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
10. Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4/5, que incluyen fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) (ver Apéndice B), durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento. Se permite la dexametasona concurrente.
11. Para Brazo F: Exclusivamente enfermedad sin realce de contraste o lesión maligna primaria localizada en la protuberancia o médula espinal.
12. Para el brazo F: histologías no astrocíticas atípicas como ependimoma, ganglioma y xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma pilocítico o astrocitoma pilocítico y astrocitoma subependimal de células gigantes (SEGA).
13. Tratamiento previo con ONC201