ONC201 bij pediatrische H3 K27M-gliomen

Inclusiecriteria:

1. 2 tot jonger dan 19 jaar.
2. Het lichaamsgewicht van de patiënt moet hoger zijn dan het minimum dat nodig is om de ONC201-dosis te krijgen die is aangegeven voor het momenteel geregistreerde dosisniveau. Het minimale lichaamsgewicht varieert van 10-27,5 kg, afhankelijk van het dosisniveau.

3. Arm A en G: Patiënten met een glioom die positief zijn voor de H3 K27M-mutatie (positief getest in CLIA-laboratorium) en die ten minste één lijn van eerdere therapie hebben voltooid. Bewijs van progressie is niet vereist, zodat ONC201 kan worden toegediend aan patiënten in de onderhoudssetting of aan patiënten met recidiverende ziekte. Niet meer dan twee episoden van recidief van radiotherapie en/of chemotherapie zijn toegestaan. Gebruik van bevacizumab uitsluitend voor de behandeling van stralingsnecrose, pseudoprogressie of behandelingseffect wordt niet als een recidief beschouwd. Post-mortem biopsie is vereist als de H3 K27M-status van de tumor onbekend is en er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is.

   Arm B: Patiënten met nieuw gediagnosticeerd diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG), gedefinieerd als tumoren met een pons epicentrum en diffuse betrokkenheid van de pons, komen in aanmerking met of zonder histologische bevestiging. Post-mortem biopsie is vereist als de H3 K27M-status van de tumor onbekend is en er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is.

   Arm C: Patiënten met middellijngliomen komen in aanmerking met of zonder histologische bevestiging en moeten in aanmerking komen voor tumorbiopsie zoals beoordeeld door de onderzoeker van de locatie.

   Arm D: Patiënten met recidiverend glioom die positief zijn voor de H3 K27M-mutatie (positief getest in CLIA-laboratorium), ten minste één lijn van eerdere therapie hebben voltooid, moeten bereid zijn een seriële lumbaalpunctie te ondergaan om cerebrospinale vloeistof (CSF) te verkrijgen, en moet worden gepland om verdoofde MRI's te ondergaan. Lokale anesthesie voor een ruggenprik is ook toegestaan. Bewijs van progressie is niet vereist, zodat ONC201 kan worden toegediend aan patiënten in de onderhoudssetting of aan patiënten met recidiverende ziekte. Niet meer dan twee eerdere episoden van recidief van radiotherapie en/of chemotherapie zijn toegestaan. Gebruik van bevacizumab uitsluitend voor de behandeling van stralingsnecrose, pseudoprogressie of behandelingseffect wordt niet als een recidief beschouwd. Ruggenmergpunctie mag niet worden uitgevoerd als de behandelend arts of de lumbaalpunctieproceduralist zich zorgen maakt over tekenen van verhoogde intracraniale druk, waaronder recente verergering van hoofdpijn of slaperigheid.

   Arm E: Patiënten met glioom die positief zijn voor de H3 K27M-mutatie (positief getest in CLIA-laboratorium) of bij wie diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) is vastgesteld, gedefinieerd als tumoren met een pons-epicentrum en diffuse betrokkenheid van de pons, komen in aanmerking met of zonder histologische bevestiging. Patiënten moeten 2-12 weken verwijderd zijn van voltooiing van de eerstelijns bestraling. Bewijs van progressie is niet vereist, zodat ONC201 kan worden toegediend aan patiënten in de onderhoudssetting of aan patiënten met recidiverende ziekte.

   arm F:

   Pediatrische patiënten met histologisch bevestigde diagnose van hooggradig glioom in een tumormonster met een bekende histon H3 K27M-mutatie geïdentificeerd door IHC of DNA-sequencingtest uitgevoerd in een CLIA-setting. Bewijs van progressieve ziekte op contrastversterkte hersen-MRI zoals gedefinieerd door RANO-HGG-criteria is vereist. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met minimaal radiotherapie.

4. Karnofsky ≥ 50 voor patiënten ≥ 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten < 16 jaar. Voor arm F, Karnofsky ≥ 60 voor patiënten ≥ 16 jaar en Lansky ≥ 60 voor patiënten < 16 jaar
5. Vanaf de geplande start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken: 5 halfwaardetijden vanaf elk onderzoeksmiddel, 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken vanaf nitrosourea), 6 weken vanaf antilichamen, of 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vanaf andere antitumortherapieën. Voor patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, geldt voor patiënten in welke arm dan ook dat het ten minste 2 weken duurt voordat de lokale palliatieve radiotherapie is voltooid (herbestraling voor progressieve ziekte of voorafgaande bestraling bij de eerste diagnose). Voor arm F moeten patiënten ten minste 90 dagen verstrijken vanaf de eerdere bestraling tot de eerste dosis ONC201, tenzij de progressieve laesie buiten het doelvolume van de hoge dosis straling valt of er ondubbelzinnig bewijs is van een progressieve tumor op een biopsiemonster.

6. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

   Beenmerg:

   • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3 en
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving).

   Nierfunctie:

   • Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of normaal serumcreatinine gebaseerd op leeftijd zoals hieronder weergegeven of GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Leeftijd < 5 jaar: maximaal 0,8 mg/dL Leeftijd 5 tot < 10 jaar: maximaal 1,0 mg/dL Leeftijd 10 tot < 15 jaar: maximaal 1,2 mg/dL Leeftijd > 15 jaar: maximaal 1,5 mg/dL

   Lever functie:

   • Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x bovengrens van institutioneel normaal en
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L en
   • Serumalbumine ≥ 2 g/dL.

   Neurologische functie:

   • Patiënten met een epileptische aandoening kunnen worden ingeschreven als de epileptische aandoening goed onder controle is.

7. Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen. Instemming zal worden verkregen indien van toepassing op basis van de leeftijd van de proefpersoon.
8. Alle bijwerkingen Graad > 1 gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden opgelost tot graad 1 of baseline, behalve alopecia en sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere Graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen naar het oordeel van de onderzoeker aanvaardbaar zijn.
9. Voor patiënten na de puberteit: Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode en gedurende ten minste 90 dagen na voltooiing van de behandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode en gedurende ten minste 90 dagen na voltooiing van de behandeling. De beslissing over effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker.
10. De dosis corticosteroïden moet stabiel zijn of afnemen gedurende ten minste 3 dagen voorafgaand aan de uitgangs-CT- ​​of MRI-scan.
11. MRI van de hersenen en de gehele wervelkolom MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel voor armen A, B, C, E, F en G. Proefpersonen die worden gescreend op arm D moeten binnen 3 maanden voorafgaand aan de start een MRI van de hersenen en de gehele wervelkolom ondergaan van studiegeneesmiddel. Proefpersonen in arm D krijgen een basislijn-MRI van hersenen en ruggengraat met lumbaalpunctie nadat toestemming voor de studie is ondertekend en aan andere geschiktheidscriteria is voldaan.
12. Voor armen A, B, C, D, F en G: vermogen om oraal toegediende capsules in te slikken en vast te houden.
13. Gearchiveerd tumorspecimen: Proefpersonen in alle armen moeten ten minste 5 ongekleurde objectglaasjes indienen van een tumorspecimen dat de H3 K27M-mutatie herbergt, als archiefweefsel beschikbaar is. Voor proefpersonen in arm A, B, E of G: als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, of als de H3 K27M-status van de tumor onbekend is, moeten proefpersonen ermee instemmen een post-mortem biopsiemonster in te dienen. Proefpersonen in arm C hebben geen voorafgaande tumorbiopsie of bevestiging van de aanwezigheid van de H3 K27M-mutatie nodig. Proefpersonen in arm D moeten voorafgaand aan inschrijving een bevestiging hebben van de aanwezigheid van de H3 K27M-mutatie in elk glioommonster. Proefpersonen in arm F moeten ten minste 5 ongekleurde objectglaasjes inleveren van een tumorspecimen dat de H3 K27M-mutatie herbergt. Merk op dat de H3 K27M-mutatie vaak wordt gerapporteerd als H3 K28M in gensequencing-assays.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor armen A, B, D, E, F en G: bewijs van diffuse leptomeningeale ziekte of bewijs van CSF-verspreiding.
2. Huidige of geplande deelname aan een onderzoek van een andere onderzoeksagent of het gebruik van een onderzoeksapparaat.
3. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ONC201 of zijn hulpstoffen.
4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
5. Elke bekende klinisch significante actieve infectie, inclusief bacterieel, fungaal of viraal, inclusief hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) of een onderliggende ziekte of in het recente verleden die inschrijving en veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen
6. Bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder atriumfibrilleren, tachyaritmieën of bradycardie, tenzij de aritmie onder controle is en nadat de cardiologie de patiënt toestemming heeft gegeven om ONC201 te ontvangen. Het ontvangen van therapeutische middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, wordt uitgesloten, maar het gebruik van Zofran is toegestaan. Geschiedenis van CHF, of MI of beroerte in de laatste 3 maanden wordt uitgesloten.
7. Actief gebruik van illegale drugs of diagnose van alcoholisme.
8. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 3 jaar na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-remmers tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-inductoren, waaronder enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) (zie bijlage B), tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling. Gelijktijdig gebruik van dexamethason is toegestaan.
11. Voor arm F: Uitsluitend niet-contrastverhogende ziekte of primaire kwaadaardige laesie in de pons of het ruggenmerg.
12. Voor arm F: atypische niet-astrocytische histologieën zoals ependymoom, ganglioom en pleomorf xanthoastrocytoom, pilocytisch astrocytoom of pilocytisch astrocytoom en subependymaal reuzencelastrocytoom (SEGA).
13. Voorafgaande behandeling met ONC201