ONC201 bei pädiatrischen H3 K27M-Gliomen

Einschlusskriterien:

1. 2 bis unter 19 Jahren.
2. Das Körpergewicht des Patienten muss über dem Minimum liegen, das erforderlich ist, damit der Patient die ONC201-Dosis erhalten kann, die für die aktuell zugelassene Dosisstufe angegeben ist. Das Mindestkörpergewicht liegt je nach Dosierung zwischen 10 und 27,5 kg.

3. Arm A und G: Patienten mit Gliom, die positiv für die H3 K27M-Mutation sind (positive Tests im CLIA-Labor) und mindestens eine vorherige Therapielinie abgeschlossen haben. Der Nachweis einer Progression ist nicht erforderlich, damit ONC201 Patienten in der Erhaltungstherapie oder Patienten mit rezidivierender Erkrankung verabreicht werden kann. Es sind nicht mehr als zwei Wiederholungsepisoden von Strahlentherapie und/oder Chemotherapie erlaubt. Die Anwendung von Bevacizumab ausschließlich zur Behandlung von Strahlennekrose, Pseudoprogression oder Behandlungseffekt gilt nicht als Rezidiv. Eine postmortale Biopsie ist erforderlich, wenn der H3 K27M-Status des Tumors unbekannt ist und kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist.

   Arm B: Patienten mit neu diagnostiziertem diffusem intrinsischem pontinem Gliom (DIPG), definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und diffuser Beteiligung der Pons, sind mit oder ohne histologischer Bestätigung geeignet. Eine postmortale Biopsie ist erforderlich, wenn der H3 K27M-Status des Tumors unbekannt ist und kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist.

   Arm C: Patienten mit Mittellinien-Gliomen sind mit oder ohne histologischer Bestätigung geeignet und müssen für eine Tumorbiopsie nach Ermessen des Prüfarztes geeignet sein.

   Arm D: Patienten mit rezidivierendem Gliom, die positiv für die H3 K27M-Mutation sind (positive Tests im CLIA-Labor), mindestens eine vorherige Therapielinie abgeschlossen haben, bereit sein müssen, sich einer seriellen Lumbalpunktion zu unterziehen, um Liquor (CSF) zu erhalten, und müssen sedierten MRTs unterzogen werden. Lokalanästhesie für Spinalpunktion ist ebenfalls erlaubt. Der Nachweis einer Progression ist nicht erforderlich, damit ONC201 Patienten in der Erhaltungstherapie oder Patienten mit rezidivierender Erkrankung verabreicht werden kann. Es sind nicht mehr als zwei vorangegangene Rezidive von Strahlentherapie und/oder Chemotherapie erlaubt. Die Anwendung von Bevacizumab ausschließlich zur Behandlung von Strahlennekrose, Pseudoprogression oder Behandlungseffekt gilt nicht als Rezidiv. Eine Lumbalpunktion sollte nicht durchgeführt werden, wenn der behandelnde Kliniker oder Lumbalpunktionstechniker Bedenken hinsichtlich Anzeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks hat, einschließlich kürzlich aufgetretener Verschlechterung von Kopfschmerzen oder Somnolenz.

   Arm E: Patienten mit Gliom, die positiv für die H3 K27M-Mutation sind (positive Tests im CLIA-Labor) oder bei denen ein diffuses intrinsisches pontines Gliom (DIPG) diagnostiziert wurde, definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung der Brücke, sind mit oder geeignet ohne histologischen Nachweis. Die Patienten müssen 2-12 Wochen nach Abschluss der Erstlinienbestrahlung sein. Der Nachweis einer Progression ist nicht erforderlich, damit ONC201 Patienten in der Erhaltungstherapie oder Patienten mit rezidivierender Erkrankung verabreicht werden kann.

   Arm F:

   Pädiatrische Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines hochgradigen Glioms in einer beliebigen Tumorprobe mit einer bekannten Histon-H3-K27M-Mutation, die durch einen IHC- oder DNA-Sequenzierungstest identifiziert wurde, der in einer CLIA-Umgebung durchgeführt wurde. Der Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung in einer kontrastverstärkten MRT des Gehirns gemäß den RANO-HGG-Kriterien ist erforderlich. Die Patienten müssen eine vorherige Therapie mit mindestens einer Strahlentherapie erhalten haben.

4. Karnofsky ≥ 50 für Patienten ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten < 16 Jahre. Für Arm F Karnofsky ≥ 60 für Patienten ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 60 für Patienten < 16 Jahre
5. Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat, 4 Wochen von zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien. Bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen Patienten in jedem Arm mindestens 2 Wochen nach Abschluss der lokalen palliativen Strahlentherapie (erneute Bestrahlung bei fortschreitender Erkrankung oder Vorabbestrahlung bei der Erstdiagnose) sein. Für Arm F müssen die Patienten mindestens 90 Tage von der vorherigen Bestrahlung bis zur ersten Dosis von ONC201 zurückliegen, es sei denn, die fortschreitende Läsion liegt außerhalb des Zielvolumens der hochdosierten Bestrahlung oder es gibt einen eindeutigen Hinweis auf einen fortschreitenden Tumor auf einer Biopsieprobe.

6. Angemessene Organfunktion definiert als:

   Knochenmark:

   • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 und
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).

   Nierenfunktion:

   • Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder normales Serumkreatinin basierend auf dem Alter wie unten gezeigt oder GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Alter < 5 Jahre: maximal 0,8 mg/dl Alter 5 bis < 10 Jahre: maximal 1,0 mg/dl Alter 10 bis < 15 Jahre: maximal 1,2 mg/dl Alter > 15 Jahre: maximal 1,5 mg/dl

   Leberfunktion:

   • Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des institutionellen Normalwerts und
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/l und
   • Serumalbumin ≥ 2 g/dl.

   Neurologische Funktion:

   • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfallsleiden gut unter Kontrolle sind.

7. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen. Die Zustimmung wird gegebenenfalls basierend auf dem Alter der Probanden eingeholt.
8. Alle unerwünschten Ereignisse Grad > 1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderen Grad ≤ 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen nach Ermessen des Ermittlers akzeptabel sind.
9. Für Patienten nach der Pubertät: Patientinnen müssen zustimmen, während der Studiendauer und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Die Entscheidung über eine wirksame Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Hauptprüfarztes.
10. Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 3 Tage vor dem Ausgangs-CT oder MRT-Scan stabil sein oder abnehmen.
11. MRT des Gehirns und der gesamten Wirbelsäule MRT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments für die Arme A, B, C, E, F und G. Probanden, die sich einem Screening für Arm D unterziehen, müssen innerhalb von 3 Monaten vor Beginn eine MRT des Gehirns und der gesamten Wirbelsäule haben des Studienmedikaments. Die Probanden in Arm D erhalten eine Basis-MRT von Gehirn und Wirbelsäule mit Lumbalpunktion, nachdem die Studieneinwilligung unterzeichnet wurde und andere Eignungskriterien erfüllt sind.
12. Für Arme A, B, C, D, F und G: Fähigkeit, oral verabreichte Kapseln zu schlucken und zu behalten.
13. Archivierte Tumorprobe: Probanden in allen Armen müssen mindestens 5 ungefärbte Objektträger einer Tumorprobe einreichen, die eine H3 K27M-Mutation enthält, wenn Archivgewebe verfügbar ist. Wenn für Probanden in den Armen A, B, E oder G kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist oder wenn der H3 K27M-Status des Tumors unbekannt ist, müssen die Probanden zustimmen, eine Post-Mortem-Biopsieprobe einzureichen. Patienten in Arm C benötigen keine vorherige Tumorbiopsie oder Bestätigung des Vorhandenseins der H3 K27M-Mutation. Probanden in Arm D müssen vor der Aufnahme eine Bestätigung des Vorhandenseins der H3 K27M-Mutation in einer Gliomprobe haben. Probanden in Arm F müssen mindestens 5 ungefärbte Objektträger von einer Tumorprobe einreichen, die eine H3 K27M-Mutation enthält. Beachten Sie, dass die H3 K27M-Mutation in Gensequenzierungsassays häufig als H3 K28M angegeben wird.

Ausschlusskriterien:

1. Für Arme A, B, D, E, F und G: Nachweis einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder Nachweis einer CSF-Ausbreitung.
2. Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie eines anderen Prüfpräparats oder Verwendung eines Prüfgeräts.
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ONC201 oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind.
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
5. Jede bekannte klinisch signifikante aktive Infektion, einschließlich Bakterien, Pilzen oder Viren, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) oder einer zugrunde liegenden Krankheit oder in der jüngeren Vergangenheit, die die Aufnahme und Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte
6. Bekannte Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, es sei denn, die Arrhythmie ist kontrolliert und nachdem die Kardiologie den Patienten für die Behandlung mit ONC201 freigegeben hat. Die Einnahme von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, ist ausgeschlossen, die Anwendung von Zofran ist jedoch erlaubt. Die Vorgeschichte von CHF oder MI oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten wird ausgeschlossen.
7. Aktiver Konsum illegaler Drogen oder Diagnose von Alkoholismus.
8. Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
9. Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
10. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika (EIAEDs) (siehe Anhang B), während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Gleichzeitiges Dexamethason ist erlaubt.
11. Für Arm F: Ausschließlich nicht kontrastverstärkende Erkrankung oder primäre maligne Läsion in der Pons oder im Rückenmark.
12. Für Arm F: Atypische nicht-astrozytische Histologien wie Ependymom, Gangliom und pleomorphes Xanthoastrozytom, pilozytisches Astrozytom oder pilozytisches Astrozytom und subependymales Riesenzell-Astrozytom (SEGA).
13. Vorbehandlung mit ONC201