小児H3 K27M神経膠腫におけるONC201

包含基準:

1. 2歳以上19歳未満。
2. -患者の体重は、患者が現在登録している用量レベルで示されているONC201用量を受け取るために必要な最小値を超えている必要があります。 最小体重は、用量レベルに応じて 10 ～ 27.5 kg の範囲です。

3. アーム A および G: H3 K27M 変異が陽性であり (CLIA 検査室での陽性検査)、少なくとも 1 つの前治療を完了した神経膠腫患者。 ONC201を維持療法の患者または再発性疾患の患者に投与するために、進行の証拠は必要ありません。 放射線療法および/または化学療法による再発は 2 回までです。 放射線壊死、偽進行、または治療効果の治療のためだけにベバシズマブを使用しても、再発とは見なされません。 H3 K27M 腫瘍の状態が不明で、アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合は、死後生検が必要です。

   アーム B: 新たに診断されたびまん性内因性橋グリオーマ (DIPG) の患者は、橋の中心点と橋のびまん性病変を伴う腫瘍として定義され、組織学的確認の有無にかかわらず適格です。 H3 K27M 腫瘍の状態が不明で、アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合は、死後生検が必要です。

   アーム C: 正中神経膠腫の患者は、組織学的確認の有無にかかわらず適格であり、サイトの治験責任医師が判断した腫瘍生検に適格でなければなりません。

   アーム D: H3 K27M 変異陽性 (CLIA 検査室での陽性検査) である再発神経膠腫の患者は、前治療の少なくとも 1 つの行を完了しており、脳脊髄液 (CSF) を取得するために連続腰椎穿刺を受ける意思がある必要があります。鎮静MRIを受けるようにスケジュールする必要があります。 腰椎穿刺の局所麻酔も可能です。 ONC201を維持療法の患者または再発性疾患の患者に投与するために、進行の証拠は必要ありません。 放射線療法および/または化学療法からの再発の以前のエピソードが2回までであることは許可されています。 放射線壊死、偽進行、または治療効果の治療のためだけにベバシズマブを使用しても、再発とは見なされません。 治療中の臨床医または腰椎穿刺術者が、最近の頭痛または傾眠の悪化を含む頭蓋内圧亢進の徴候を懸念している場合は、脊椎穿刺を行うべきではありません。

   アーム E: H3 K27M 変異陽性 (CLIA 検査室で陽性検査) の神経膠腫患者、または橋の中心部と橋のびまん性病変を伴う腫瘍として定義されるびまん性内因性橋神経膠腫 (DIPG) と診断された患者は、または組織学的確認なし。 患者は、一次放射線療法の完了から 2 ～ 12 週間経過している必要があります。 ONC201を維持療法の患者または再発性疾患の患者に投与するために、進行の証拠は必要ありません。

   アーム F:

   組織学的に高悪性度神経膠腫の診断が確認された小児患者。CLIA 環境で実施された IHC または DNA 配列決定検査によって特定された既知のヒストン H3 K27M 変異を有する腫瘍サンプル。 RANO-HGG基準で定義された造影脳MRIでの進行性疾患の証拠が必要です。 患者は、少なくとも放射線療法による以前の治療を受けている必要があります。

4. 16 歳以上の患者では Karnofsky ≧ 50、16 歳未満の患者では Lansky ≧ 50。 アーム F の場合、16 歳以上の患者では Karnofsky ≥ 60、16 歳未満の患者では Lansky ≥ 60
5. -予定された研究治療の開始予定から、次の期間が経過している必要があります：治験薬から5半減期、細胞毒性療法から4週間（テモゾロミドの場合は23日、ニトロソウレアからは6週間を除く）、抗体から6週間、または他の抗腫瘍療法から4週間（または5半減期のいずれか短い方）。 放射線療法を受けた患者の場合、いずれの腕の患者も、局所緩和放射線療法（進行性疾患の場合の再照射または初期診断時の先行放射線療法）の完了から少なくとも 2 週間経過している必要があります。 アーム F の場合、患者は、進行性病変が高線量の放射線標的体積の外側にある場合、または生検標本に進行性腫瘍の明確な証拠がない限り、事前の放射線照射から ONC201 の初回投与まで少なくとも 90 日経過している必要があります。

6. 次のように定義された適切な臓器機能:

   骨髄:

   • -末梢絶対好中球数（ANC）≧1000/mm3および
   • -血小板数≥100,000 / mm3（輸血に依存しない、登録前の少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義）。

   腎機能:

   • クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率 (GFR) ≥ 70mL/分/1.73 m2、または以下に示す年齢に基づく正常な血清クレアチニン、または GFR > 70ml/分/1.73m^2: 5 歳未満：最大 0.8 mg/dL 5 歳から 10 歳未満：最大 1.0 mg/dL 10 歳から 15 歳未満：最大 1.2 mg/dL 15 歳以上：最大 1.5 mg/dL

   肝機能：

   • -総ビリルビン（抱合+非抱合の合計）≤1.5 x 施設の正常値の上限および
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L および
   • 血清アルブミン≧2g/dL。

   神経学的機能:

   • 発作性疾患が十分に管理されている場合、発作性疾患のある患者が登録される場合があります。

7. 書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思。 被験者の年齢に基づいて、適切な場合に同意が得られます。
8. -以前の治療法（化学療法、放射線療法、および/または手術）に関連するグレード1を超えるすべての有害事象は、グレード1またはベースラインに解決する必要があります。ただし、脱毛症および感覚神経障害グレード≤2、または安全性リスクベースを構成しないその他のグレード≤2を除く捜査官の判断で、許容されます。
9. 思春期後の患者の場合：女性患者は、治験期間中および治療終了後少なくとも90日間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 男性患者は外科的に無菌であるか、治験期間中および治療終了後少なくとも90日間は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 効果的な避妊の決定は、主治医の判断に基づいて行われます。
10. コルチコステロイドの投与量は、ベースライン CT または MRI スキャンの少なくとも 3 日前から安定または減少している必要があります。
11. -アームA、B、C、E、F、およびGの治験薬の開始前14日以内のMRI脳および脊椎全体のMRI。治験薬の。 アームDの被験者は、研究の同意が署名され、他の適格基準が満たされた後、腰椎穿刺を伴う脳と脊椎のベースラインMRIを受けます。
12. アーム A、B、C、D、F、G の場合: 経口投与されたカプセルを飲み込んで保持する能力。
13. アーカイブ腫瘍標本: アーカイブ組織が利用できる場合、被験者はすべての腕の H3 K27M 変異を含む腫瘍標本から少なくとも 5 つの未染色のスライドを提出する必要があります。 アーム A、B、E、または G の被験者について、アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合、または腫瘍の H3 K27M 状態が不明な場合、被験者は死後生検標本を提出することに同意する必要があります。 アームCの被験者は、事前の腫瘍生検またはH3 K27M変異の存在の確認を必要としません。 アームDの被験者は、登録前に神経膠腫サンプルにH3 K27M変異が存在することを確認する必要があります。 アーム F の被験者は、H3 K27M 変異を含む腫瘍標本から少なくとも 5 枚の未染色のスライドを提出する必要があります。 H3 K27M 変異は、遺伝子配列決定アッセイで H3 K28M として報告されることが多いことに注意してください。

除外基準:

1. Arm A、B、D、E、F、および G の場合：びまん性軟髄膜疾患の証拠または CSF 播種の証拠。
2. -別の治験薬の研究への現在または計画された参加、または治験機器の使用。
3. -ONC201またはその賦形剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
4. -進行中または活動的な感染症または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 研究要件への準拠を制限します。
5. -B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）または基礎疾患を含む細菌、真菌またはウイルスを含む既知の臨床的に重要な活動性感染、または患者の登録と安全性を損なう可能性のある最近の過去
6. -心房細動、頻脈性不整脈または徐脈を含む心臓不整脈の既知の病歴。 QT間隔を延長することが知られている治療薬の投与は除外されますが、ゾフランの使用は許可されています。 過去3か月のCHF、またはMIまたは脳卒中の病歴は除外されます。
7. 積極的な違法薬物の使用またはアルコール依存症の診断。
8. -治験薬の開始から3年以内に進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。
9. -研究の治療段階中の強力なCYP3A4 / 5阻害剤の併用および研究薬物投与開始前の72時間以内。
10. -酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）を含む強力なCYP3A4 / 5誘導剤の併用（付録Bを参照）、研究の治療段階中および治療開始前の2週間以内。 同時デキサメタゾンは許可されています。
11. アーム F の場合: 橋または脊髄に位置する非コントラスト増強疾患または原発性悪性病変のみ。
12. アーム F の場合: 上衣腫、神経節腫、多形性黄色星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、または毛様細胞性星状細胞腫および上衣下巨細胞性星状細胞腫 (SEGA) などの非定型の非星状細胞性組織型。
13. ONC201による前治療