ONC201 nei gliomi pediatrici H3 K27M

Criterio di inclusione:

1. da 2 a meno di 19 anni.
2. Il peso corporeo del paziente deve essere superiore al minimo necessario affinché il paziente riceva la dose di ONC201 indicata per il livello di dose attualmente arruolato. Il peso corporeo minimo varia da 10 a 27,5 kg a seconda del livello di dose.

3. Braccio A e G: pazienti con glioma positivi per la mutazione H3 K27M (test positivi nel laboratorio CLIA) e che hanno completato almeno una linea di terapia precedente. L'evidenza della progressione non è richiesta in modo che ONC201 possa essere somministrato ai pazienti nel contesto di mantenimento o ai pazienti con malattia ricorrente. Non sono ammessi più di due episodi di recidiva da radioterapia e/o chemioterapia. L'uso di bevacizumab esclusivamente per il trattamento della necrosi da radiazioni, della pseudoprogressione o dell'effetto del trattamento non sarà considerato una recidiva. La biopsia post mortem è necessaria se lo stato H3 K27M del tumore è sconosciuto e il tessuto tumorale d'archivio non è disponibile.

   Braccio B: i pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) di nuova diagnosi, definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso del ponte, sono idonei con o senza conferma istologica. La biopsia post mortem è necessaria se lo stato H3 K27M del tumore è sconosciuto e il tessuto tumorale d'archivio non è disponibile.

   Braccio C: i pazienti con gliomi della linea mediana sono idonei con o senza conferma istologica e devono essere idonei per la biopsia del tumore come ritenuto dallo sperimentatore del sito.

   Braccio D: i pazienti con glioma ricorrente positivi per la mutazione H3 K27M (test positivi nel laboratorio CLIA), che hanno completato almeno una linea di terapia precedente, devono essere disposti a sottoporsi a punture lombari seriali per ottenere liquido cerebrospinale (CSF) e deve essere programmato per sottoporsi a risonanza magnetica sedata. È consentita anche l'anestesia locale per la puntura lombare. L'evidenza della progressione non è richiesta in modo che ONC201 possa essere somministrato ai pazienti nel contesto di mantenimento o ai pazienti con malattia ricorrente. Non sono consentiti più di due precedenti episodi di recidiva da radioterapia e/o chemioterapia. L'uso di bevacizumab esclusivamente per il trattamento della necrosi da radiazioni, della pseudoprogressione o dell'effetto del trattamento non sarà considerato una recidiva. La puntura lombare non deve essere eseguita se il medico curante o l'esperto di puntura lombare teme segni di elevata pressione intracranica, compreso il recente peggioramento della cefalea o della sonnolenza.

   Braccio E: i pazienti con glioma positivi per la mutazione H3 K27M (test positivi in ​​laboratorio CLIA) o con diagnosi di glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso del ponte, sono idonei con o senza conferma istologica. I pazienti devono avere 2-12 settimane dal completamento della radioterapia di prima linea. L'evidenza della progressione non è richiesta in modo che ONC201 possa essere somministrato ai pazienti nel contesto di mantenimento o ai pazienti con malattia ricorrente.

   Braccio F:

   Pazienti pediatrici con diagnosi istologicamente confermata di glioma ad alto grado in qualsiasi campione di tumore con una mutazione nota dell'istone H3 K27M identificata mediante IHC o test di sequenziamento del DNA eseguito in un ambiente CLIA. È richiesta evidenza di malattia progressiva alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto come definito dai criteri RANO-HGG. I pazienti devono aver avuto una precedente terapia con almeno radioterapia.

4. Karnofsky ≥ 50 per pazienti di età ≥ 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età < 16 anni. Per il braccio F, Karnofsky ≥ 60 per pazienti di età ≥ 16 anni e Lansky ≥ 60 per pazienti di età < 16 anni
5. Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide e 6 settimane da nitrosouree), 6 settimane da anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali. Per i pazienti che hanno ricevuto la radioterapia, i pazienti in qualsiasi braccio devono essere trascorsi almeno 2 settimane dal completamento della radioterapia palliativa locale (ri-irradiazione per malattia progressiva o radioterapia iniziale alla diagnosi iniziale). Per il braccio F, i pazienti devono trascorrere almeno 90 giorni dalla precedente radiazione alla prima dose di ONC201, a meno che la lesione progressiva non sia al di fuori del volume bersaglio della radiazione ad alta dose o vi sia un'evidenza inequivocabile di tumore progressivo su un campione bioptico.

6. Adeguata funzione d'organo definita come:

   Midollo osseo:

   • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 e
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).

   Funzione renale:

   • Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica normale in base all'età come mostrato di seguito o GFR > 70 ml/min/1,73 m^2: Età < 5 anni: 0,8 mg/dL massimo Età da 5 a < 10 anni: 1,0 mg/dL massimo Età da 10 a < 15 anni: 1,2 mg/dL massimo Età > 15 anni: 1,5 mg/dL massimo

   Funzione epatica:

   • Bilirubina totale (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore del normale istituzionale e
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L e
   • Albumina sierica ≥ 2 g/dL.

   Funzione neurologica:

   • I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se il disturbo convulsivo è ben controllato.

7. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo. Il consenso sarà ottenuto quando appropriato in base all'età dei soggetti.
8. Tutti gli eventi avversi di Grado > 1 correlati a precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti al Grado 1 o al basale, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o di altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio basato sulla sicurezza a giudizio dell'investigatore, sono accettabili.
9. Per i pazienti dopo la pubertà: le pazienti di sesso femminile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo della sperimentazione e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento. La decisione di una contraccezione efficace sarà basata sul giudizio del ricercatore principale.
10. La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 3 giorni prima della scansione TC o RM basale.
11. MRI del cervello e dell'intera colonna vertebrale MRI entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per i bracci A, B, C, E, F e G. I soggetti sottoposti a screening per il braccio D devono sottoporsi a una risonanza magnetica del cervello e dell'intera colonna vertebrale entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio. I soggetti nel braccio D avranno una risonanza magnetica di base del cervello e della colonna vertebrale con puntura lombare dopo che il consenso allo studio è stato firmato e sono stati soddisfatti altri criteri di ammissibilità.
12. Per le braccia A, B, C, D, F e G: capacità di deglutire e trattenere le capsule somministrate per via orale.
13. Campione di tumore d'archivio: i soggetti di tutte le braccia devono inviare almeno 5 vetrini non colorati da un campione di tumore che ospita la mutazione H3 K27M se è disponibile tessuto d'archivio. Per i soggetti nei bracci A, B, E o G, se non è disponibile tessuto tumorale archiviato o se lo stato del tumore H3 K27M è sconosciuto, i soggetti devono accettare di inviare un campione di biopsia post mortem. I soggetti nel braccio C non richiedono una precedente biopsia del tumore o la conferma della presenza della mutazione H3 K27M. I soggetti nel braccio D devono avere la conferma della presenza della mutazione H3 K27M in qualsiasi campione di glioma prima dell'arruolamento. I soggetti nel braccio F devono inviare almeno 5 vetrini non colorati da un campione di tumore che ospita la mutazione H3 K27M. Si noti che la mutazione H3 K27M è spesso riportata come H3 K28M nei test di sequenziamento genico.

Criteri di esclusione:

1. Per i bracci A, B, D, E, F e G: evidenza di malattia leptomeningea diffusa o evidenza di disseminazione del liquor.
2. Partecipazione attuale o pianificata a uno studio di un altro agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
3. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ONC201 o ai suoi eccipienti.
4. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
5. Qualsiasi infezione attiva nota clinicamente significativa, inclusa quella batterica, fungina o virale, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV) o qualsiasi malattia sottostante o nel recente passato che potrebbe compromettere l'arruolamento e la sicurezza del paziente
6. Storia nota di aritmie cardiache inclusa fibrillazione atriale, tachiaritmie o bradicardia, a meno che l'aritmia non sia controllata e dopo che la cardiologia ha autorizzato il paziente a ricevere ONC201. La ricezione di agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT sarà esclusa, tuttavia è consentito l'uso di Zofran. La storia di CHF, IM o ictus negli ultimi 3 mesi sarà esclusa.
7. Uso attivo di droghe illecite o diagnosi di alcolismo.
8. - Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio.
9. Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4/5 durante la fase di trattamento dello studio ed entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
10. Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5, che includono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) (vedere Appendice B), durante la fase di trattamento dello studio ed entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. È consentito il desametasone concomitante.
11. Per il braccio F: malattia esclusivamente senza mezzo di contrasto o lesione maligna primaria situata nel ponte o nel midollo spinale.
12. Per il braccio F: istologie atipiche non astrocitiche come ependimoma, ganglioma e xantoastrocitoma pleomorfo, astrocitoma pilocitico o astrocitoma pilocitico e astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA).
13. Precedente trattamento con ONC201