ONC201 в детской глиоме H3 K27M

Критерии включения:

1. 2 до 19 лет.
2. Масса тела пациента должна быть выше минимума, необходимого для получения пациентом дозы ONC201, указанной для текущего регистрируемого уровня дозы. Минимальная масса тела колеблется от 10 до 27,5 кг в зависимости от уровня дозы.

3. Группы A и G: пациенты с глиомой, у которых обнаружена мутация H3 K27M (положительное тестирование в лаборатории CLIA) и которые завершили по крайней мере одну линию предшествующей терапии. Доказательства прогрессирования не требуются, поэтому ONC201 можно вводить пациентам в условиях поддерживающей терапии или пациентам с рецидивирующим заболеванием. Допускается не более двух эпизодов рецидива после лучевой и/или химиотерапии. Использование бевацизумаба исключительно для лечения радиационного некроза, псевдопрогрессирования или лечебного эффекта не будет считаться рецидивом. Посмертная биопсия требуется, если статус опухоли H3 K27M неизвестен, а архив опухолевой ткани недоступен.

   Группа B: Пациенты с недавно диагностированной диффузной внутренней глиомой моста (DIPG), определяемой как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением моста, подходят с гистологическим подтверждением или без него. Посмертная биопсия требуется, если статус опухоли H3 K27M неизвестен, а архив опухолевой ткани недоступен.

   Группа C: пациенты со срединной глиомой имеют право на участие с гистологическим подтверждением или без него и должны иметь право на биопсию опухоли, как считает исследователь центра.

   Группа D: пациенты с рецидивирующей глиомой с положительным результатом на мутацию H3 K27M (положительное тестирование в лаборатории CLIA), завершившие как минимум одну линию предшествующей терапии, должны быть готовы пройти серийную люмбальную пункцию для получения спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и должны быть запланированы для прохождения седации МРТ. Также допускается местная анестезия при спинномозговой пункции. Доказательства прогрессирования не требуются, поэтому ONC201 можно вводить пациентам в условиях поддерживающей терапии или пациентам с рецидивирующим заболеванием. Допускается не более двух предшествующих эпизодов рецидива после лучевой и/или химиотерапии. Использование бевацизумаба исключительно для лечения радиационного некроза, псевдопрогрессирования или лечебного эффекта не будет считаться рецидивом. Спинномозговую пункцию не следует выполнять, если лечащий врач или специалист по проведению люмбальной пункции обеспокоен признаками повышенного внутричерепного давления, включая недавнее усиление головной боли или сонливости.

   Группа E: пациенты с глиомой, которые являются положительными в отношении мутации H3 K27M (положительное тестирование в лаборатории CLIA) или у которых диагностирована диффузная внутренняя глиома моста (DIPG), определяемая как опухоли с эпицентром моста и диффузным вовлечением моста, имеют или без гистологического подтверждения. Пациентам должно быть 2-12 недель после завершения лучевой терапии первой линии. Доказательства прогрессирования не требуются, поэтому ONC201 можно вводить пациентам в условиях поддерживающей терапии или пациентам с рецидивирующим заболеванием.

   Рука F:

   Педиатрические пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом глиомы высокой степени злокачественности в любом образце опухоли с известной мутацией гистона H3 K27M, выявленной с помощью IHC или теста секвенирования ДНК, выполненного в условиях CLIA. Требуются доказательства прогрессирования заболевания на МРТ головного мозга с контрастным усилением, как это определено критериями RANO-HGG. Пациенты должны пройти предыдущую терапию, по крайней мере, с лучевой терапией.

4. Karnofsky ≥ 50 для пациентов ≥ 16 лет и Lansky ≥ 50 для пациентов < 16 лет. Для группы F: Карновский ≥ 60 для пациентов ≥ 16 лет и Лански ≥ 60 для пациентов < 16 лет.
5. С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель от нитрозомочевины), 6 недель от антител или 4 недели (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов. Для пациентов, получивших лучевую терапию, пациентам в любой группе должно быть не менее 2 недель после завершения местной паллиативной лучевой терапии (повторное облучение при прогрессирующем заболевании или предварительное облучение при первоначальном диагнозе). Для группы F пациенты должны пройти не менее 90 дней с момента предыдущего облучения до первой дозы ONC201, если только прогрессирующее поражение не выходит за пределы целевого объема высокой дозы облучения или если в образце биопсии нет недвусмысленных признаков прогрессирующей опухоли.

6. Адекватная функция органа определяется как:

   Костный мозг:

   • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 и
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяемое как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).

   Функция почек:

   • Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, как показано ниже, или СКФ > 70 мл/мин/1,73 м^2: Возраст < 5 лет: максимум 0,8 мг/дл Возраст от 5 до < 10 лет: максимум 1,0 мг/дл Возраст от 10 до < 15 лет: максимум 1,2 мг/дл Возраст > 15 лет: максимум 1,5 мг/дл

   Функция печени:

   • Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхний предел институциональной нормы и
   • SGPT (АЛТ) ≤ 110 ЕД/л и
   • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл.

   Неврологическая функция:

   • Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если судорожное расстройство хорошо контролируется.

7. Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать. Согласие будет получено, когда это уместно, в зависимости от возраста испытуемых.
8. Все нежелательные явления степени > 1, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть разрешены до степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции и сенсорной невропатии степени ≤ 2 или других явлений степени ≤ 2, не представляющих риска для безопасности. по мнению следователя, допустимы.
9. Для пациентов в постпубертатном периоде: пациенты женского пола должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и в течение как минимум 90 дней после завершения лечения. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и не менее 90 дней после завершения лечения. Решение об эффективной контрацепции будет основано на заключении главного исследователя.
10. Доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться по крайней мере за 3 дня до исходного КТ или МРТ.
11. МРТ головного мозга и всего позвоночника МРТ в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата для групп A, B, C, E, F и G. Субъекты, проходящие скрининг группы D, должны пройти МРТ головного мозга и всего позвоночника в течение 3 месяцев до начала исследуемого препарата. Субъектам в группе D будет проведена исходная МРТ головного мозга и позвоночника с люмбальной пункцией после подписания согласия на исследование и выполнения других критериев приемлемости.
12. Для групп A, B, C, D, F и G: способность проглатывать и удерживать капсулы, введенные перорально.
13. Архивный образец опухоли: Субъекты во всех группах должны представить не менее 5 неокрашенных предметных стекол из образца опухоли, содержащего мутацию H3 K27M, если имеется архивная ткань. Для субъектов в группах A, B, E или G, если нет архивной опухолевой ткани или если статус опухоли H3 K27M неизвестен, субъекты должны согласиться на посмертную биопсию. Субъектам группы C не требуется предварительная биопсия опухоли или подтверждение наличия мутации H3 K27M. Субъекты группы D должны иметь подтверждение наличия мутации H3 K27M в любом образце глиомы до регистрации. Субъекты из группы F должны представить как минимум 5 неокрашенных предметных стекол из образца опухоли, содержащей мутацию H3 K27M. Обратите внимание, что мутация H3 K27M часто сообщается как H3 K28M в анализах секвенирования генов.

Критерий исключения:

1. Для групп A, B, D, E, F и G: признаки диффузного лептоменингеального заболевания или признаки диссеминации спинномозговой жидкости.
2. Текущее или планируемое участие в исследовании другого исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
3. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам.
4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
5. Любая известная клинически значимая активная инфекция, включая бактериальную, грибковую или вирусную, включая гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС), или любое основное заболевание или в недавнем прошлом, которое может поставить под угрозу регистрацию и безопасность пациента
6. Известная история сердечных аритмий, включая фибрилляцию предсердий, тахиаритмии или брадикардию, если аритмия не контролируется и после того, как кардиолог разрешил пациенту получать ONC201. Прием терапевтических средств, удлиняющих интервал QT, будет исключен, однако разрешено применение Зофрана. История сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта за последние 3 месяца будет исключена.
7. Активное незаконное употребление наркотиков или диагноз алкоголизма.
8. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата.
9. Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4/5 на этапе лечения в исследовании и в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
10. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4/5, включая противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED) (см. Приложение B), на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала лечения. Допускается одновременный прием дексаметазона.
11. Для группы F: Исключительно заболевание без контрастного усиления или первичное злокачественное поражение, расположенное в мосту или спинном мозге.
12. Для группы F: атипичные неастроцитарные гистологии, такие как эпендимома, ганглиома и плеоморфная ксантоастроцитома, пилоцитарная астроцитома или пилоцитарная астроцитома и субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA).
13. Предшествующее лечение ONC201