ONC201 dans les gliomes pédiatriques H3 K27M

Critère d'intégration:

1. 2 à moins de 19 ans.
2. Le poids corporel du patient doit être supérieur au minimum nécessaire pour que le patient reçoive la dose d'ONC201 indiquée pour le niveau de dose actuellement enrôlé. Le poids corporel minimum varie de 10 à 27,5 kg selon le niveau de dose.

3. Bras A et G : Patients atteints de gliome qui sont positifs pour la mutation H3 K27M (test positif dans le laboratoire CLIA) et qui ont terminé au moins une ligne de traitement antérieur. La preuve d'une progression n'est pas requise pour qu'ONC201 puisse être administré aux patients en traitement d'entretien ou aux patients atteints d'une maladie récurrente. Pas plus de deux épisodes de récidive de radiothérapie et/ou de chimiothérapie sont autorisés. L'utilisation du bevacizumab uniquement pour le traitement de la nécrose radique, de la pseudo-progression ou de l'effet du traitement ne sera pas considérée comme une récidive. Une biopsie post-mortem est nécessaire si le statut H3 K27M de la tumeur est inconnu et si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible.

   Bras B : les patients atteints d'un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) nouvellement diagnostiqué, défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse du pont, sont éligibles avec ou sans confirmation histologique. Une biopsie post-mortem est nécessaire si le statut H3 K27M de la tumeur est inconnu et si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible.

   Bras C : les patients atteints de gliomes de la ligne médiane sont éligibles avec ou sans confirmation histologique et doivent être éligibles pour une biopsie tumorale, comme le juge l'investigateur du site.

   Bras D : Les patients atteints de gliome récurrent qui sont positifs pour la mutation H3 K27M (test positif dans le laboratoire CLIA), ont terminé au moins une ligne de traitement antérieur, doivent être prêts à subir une ponction lombaire en série pour obtenir du liquide céphalo-rachidien (LCR) et doit être programmé pour subir des IRM sous sédation. L'anesthésie locale pour ponction lombaire est également autorisée. La preuve d'une progression n'est pas requise pour qu'ONC201 puisse être administré aux patients en traitement d'entretien ou aux patients atteints d'une maladie récurrente. Pas plus de deux épisodes antérieurs de récidive de radiothérapie et/ou de chimiothérapie sont autorisés. L'utilisation du bevacizumab uniquement pour le traitement de la nécrose radique, de la pseudo-progression ou de l'effet du traitement ne sera pas considérée comme une récidive. La ponction lombaire ne doit pas être effectuée si le clinicien traitant ou l'expert en procédure de ponction lombaire craint des signes de pression intracrânienne élevée, y compris une aggravation récente des maux de tête ou de la somnolence.

   Bras E : Les patients atteints de gliome qui sont positifs pour la mutation H3 K27M (test positif au laboratoire CLIA) ou qui ont diagnostiqué un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), défini comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse du pont, sont éligibles avec ou sans confirmation histologique. Les patients doivent être âgés de 2 à 12 semaines après la fin de la radiothérapie de première intention. La preuve d'une progression n'est pas requise pour qu'ONC201 puisse être administré aux patients en traitement d'entretien ou aux patients atteints d'une maladie récurrente.

   Bras F :

   Patients pédiatriques avec un diagnostic histologiquement confirmé de gliome de haut grade dans tout échantillon de tumeur avec une mutation connue de l'histone H3 K27M identifiée par IHC ou un test de séquençage de l'ADN effectué dans un cadre CLIA. La preuve d'une maladie progressive sur l'IRM cérébrale avec contraste tel que défini par les critères RANO-HGG est requise. Les patients doivent avoir eu un traitement antérieur avec au moins une radiothérapie.

4. Karnofsky ≥ 50 pour les patients ≥ 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients < 16 ans. Pour le bras F, Karnofsky ≥ 60 pour les patients ≥ 16 ans et Lansky ≥ 60 pour les patients < 16 ans
5. Depuis le début prévu du traitement prévu à l'étude, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées : 5 demi-vies de tout agent expérimental, 4 semaines de traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines de nitrosourées), 6 semaines d'anticorps, ou 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales. Pour les patients qui ont reçu une radiothérapie, les patients de n'importe quel bras doivent être au moins 2 semaines après la fin de la radiothérapie palliative locale (ré-irradiation pour maladie évolutive ou radiothérapie initiale au diagnostic initial). Pour le bras F, les patients doivent être au moins à 90 jours entre le rayonnement précédent et la première dose d'ONC201, à moins que la lésion évolutive ne se situe en dehors du volume cible de rayonnement à haute dose ou qu'il existe des preuves sans équivoque de tumeur évolutive sur un échantillon de biopsie.

6. Fonction organique adéquate définie comme :

   Moelle osseuse:

   • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1000/mm3 et
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).

   Fonction rénale:

   • Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 ou créatinine sérique normale en fonction de l'âge, comme indiqué ci-dessous ou DFG > 70 ml/min/1,73 m^2 : Âge < 5 ans : 0,8 mg/dL maximum Âge 5 à < 10 ans : 1,0 mg/dL maximum Âge 10 à < 15 ans : 1,2 mg/dL maximum Âge > 15 ans : 1,5 mg/dL maximum

   La fonction hépatique:

   • Bilirubine totale (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle et
   • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L et
   • Albumine sérique ≥ 2 g/dL.

   Fonction neurologique :

   • Les patients souffrant de troubles convulsifs peuvent être inscrits si le trouble convulsif est bien contrôlé.

7. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer. L'assentiment sera obtenu le cas échéant en fonction de l'âge des sujets.
8. Tous les événements indésirables de grade > 1 liés à des traitements antérieurs (chimiothérapie, radiothérapie et/ou chirurgie) doivent être ramenés au grade 1 ou à la valeur initiale, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou d'un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité. selon le jugement de l'enquêteur, sont acceptables.
9. Pour les patientes post-pubères : les patientes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'essai et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'essai et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement. La décision d'une contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal.
10. La dose de corticostéroïdes doit être stable ou décroissante pendant au moins 3 jours avant la tomodensitométrie ou l'IRM de référence.
11. IRM du cerveau et de la colonne vertébrale entière IRM dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude pour les bras A, B, C, E, F et G. Les sujets subissant un dépistage pour le bras D doivent subir une IRM du cerveau et de la colonne vertébrale entière dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude. Les sujets du bras D subiront une IRM de base du cerveau et de la colonne vertébrale avec ponction lombaire une fois le consentement à l'étude signé et les autres critères d'éligibilité remplis.
12. Pour les bras A, B, C, D, F et G : capacité à avaler et à retenir les gélules administrées par voie orale.
13. Spécimen de tumeur d'archive : les sujets de tous les bras doivent soumettre au moins 5 lames non colorées d'un spécimen de tumeur qui héberge la mutation H3 K27M si du tissu d'archive est disponible. Pour les sujets des groupes A, B, E ou G, si aucun tissu tumoral d'archives n'est disponible, ou si le statut H3 K27M de la tumeur est inconnu, les sujets doivent alors accepter de soumettre un spécimen de biopsie post-mortem. Les sujets du bras C ne nécessitent pas de biopsie tumorale préalable ni de confirmation de la présence de la mutation H3 K27M. Les sujets du bras D doivent avoir la confirmation de la présence de la mutation H3 K27M dans tout échantillon de gliome avant l'inscription. Les sujets du bras F doivent soumettre au moins 5 lames non colorées d'un échantillon de tumeur qui héberge la mutation H3 K27M. Notez que la mutation H3 K27M est souvent signalée comme H3 K28M dans les tests de séquençage génique.

Critère d'exclusion:

1. Pour les bras A, B, D, E, F et G : Preuve de maladie leptoméningée diffuse ou preuve de dissémination du LCR.
2. Participation actuelle ou prévue à une étude d'un autre agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ONC201 ou à ses excipients.
4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
5. Toute infection active cliniquement significative connue, y compris bactérienne, fongique ou virale, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC) ou toute maladie sous-jacente ou dans un passé récent qui pourrait compromettre le recrutement et la sécurité du patient
6. Antécédents connus d'arythmies cardiaques, y compris fibrillation auriculaire, tachyarythmies ou bradycardie, sauf si l'arythmie est contrôlée et après que la cardiologie a autorisé le patient à recevoir ONC201. La réception d'agents thérapeutiques connus pour allonger l'intervalle QT sera exclue, mais l'utilisation de Zofran est autorisée. Les antécédents d'ICC, d'IM ou d'AVC au cours des 3 derniers mois seront exclus.
7. Consommation active de drogues illicites ou diagnostic d'alcoolisme.
8. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 3 ans suivant le début du médicament à l'étude.
9. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
10. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5, qui comprennent des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) (voir annexe B), pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 2 semaines précédant le début du traitement. La dexaméthasone simultanée est autorisée.
11. Pour le bras F : maladie ou lésion maligne primaire exclusivement non rehaussée par le produit de contraste située dans le pont ou la moelle épinière.
12. Pour le bras F : Histologies atypiques non astrocytaires telles que l'épendymome, le gangliome et le xanthoastrocytome pléomorphe, l'astrocytome pilocytique ou l'astrocytome pilocytique et l'astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA).
13. Traitement préalable avec ONC201