接受血液透析的 HCV-1b 患者的 EBR/GZR

丙型肝炎病毒 (HCV) 感染仍然是血液透析患者的主要合并症。 血液透析患者中​​ HCV 感染的发生率和流行率远高于普通人群，这归因于高 HCV 院内传播率。 关于 HCV 基因型分布，HCV 基因型 1 (GT-1) 感染是世界范围内最普遍的感染类型，接受血液透析 (HD) 的 HCV 感染者的基因型分布与正常 HCV 感染者的基因型分布相似肾功能。 与非 HCV 感染的血液透析患者相比，HCV 感染的患者与肝脏相关的发病率和死亡率的风险增加。 尽管接受肾移植的 HCV 感染血液透析患者比继续维持透析的患者具有生存优势，但这些患者的患者和移植物存活率仍然较差，并且对基于干扰素 (IFN) 的治疗反应较差。相比之下，血液透析根除 HCV 感染的患者在生化、病毒学和组织学反应方面都有改善，无论是维持透析还是肾移植后。

大约三分之一的慢性 HCV 感染血液透析患者通过常规 IFN 或聚乙二醇干扰素单一疗法实现持续病毒学应答 (SVR)。此外，18-30% 接受基于 IFN 的单一疗法的患者由于不良事件 (AE) 而过早停止治疗。 尽管在 IFN 中加入利巴韦林可进一步提高肾功能正常的 HCV 感染患者的 SVR 率，但由于担心危及生命的溶血性​​贫血，利巴韦林被认为禁忌用于治疗 HCV 感染的血液透析患者。 最近，试点研究表明，在 IFN 中加入小剂量利巴韦林（200 mg，每周 3 次至每天 400 mg，调整至目标浓度 10-15 μmol/L）治疗 HCV 感染的血液透析的可行性患者。 通常，联合治疗的 SVR 率和因无效反应、严重贫血和/或心力衰竭导致的提前停药率分别为 56% 和 22%。 基于这些小规模研究，美国食品和药物管理局于 2011 年 8 月批准低剂量利巴韦林（每日 200 毫克）用于治疗 HCV 感染的血液透析患者。 30 最近两项实施良好的随机对照研究比较聚乙二醇干扰素 alfa-2a（135 微克/周）联合低剂量利巴韦林 (RBV)（200 毫克/天）或聚乙二醇干扰素（135 微克/周）单药治疗的疗效和安全性周）在接受血液透析的初治 HCV GT-1 和 GT-2 感染个体中进行 48 周和 24 周显示，联合治疗组的 SVR 率高于单一治疗组（64% 对 34%，p < 0.001 HCV GT-1；HCV GT-2 分别为 74% 和 44%，p < 0.001）。 尽管聚乙二醇干扰素加小剂量利巴韦林联合治疗的SVR率高于聚乙二醇干扰素单药治疗。 这些患者中约有 70-75% 经历了临床上显着的贫血，需要高剂量的红细胞生成刺激剂 (ESA) 才能将血红蛋白水平保持在安全范围内。 尽管基于特拉匹韦 (TVR) 的三联疗法已用于治疗 4 名接受血液透析的 HCV-1 患者，这些患者对之前的聚乙二醇干扰素加 RBV 没有反应且疗效良好，但增加的治疗不良事件 (AE) 和药丸负担排除了此代理的广泛使用。

最近推出的不含干扰素的直接作用抗病毒药物 (DAA) 在普通患者中具有出色的疗效和安全性，使 HCV 感染者的药物治疗发生了范式转变。 在各种无干扰素 DAA 方案中，elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) 已于 2016 年获批用于治疗慢性 HCV GT-1 和 GT-4 感染患者。 使用 EBR/GZR 联合/不联合基于体重的利巴韦林治疗 12-16 周，在初治和基于 PR 或蛋白酶抑制剂治疗的 HCV GT-1a、GT-1b 或 GT 患者中达到 94-100% 的 SVR12 率-4 名患者，分别为（C-EDGE TN、TE、SALVAGE）。 此外，通过使用 EBR/GZR 12 周（C-EDGE 合并感染），合并感染 HIV 的 HCV GT-1a、GT-1b 和 GT-4 患者的 SVR12 率分别为 95.3% 和 98.0%。 除了 EBR/GZR 治疗 12-16 周的高 SVR 率外，整体安全性非常好，只有 1% 的患者因药物相关不良事件而停止治疗。 关于全身症状，EBR/GZR 治疗的发生率与安慰剂组相当。 关于实验室异常，大约 1% 和不到 1% 的治疗患者出现 AST/ALT 升高和高胆红素血症。 接受 EBR/GZR 和基于体重的利巴韦林的患者更常遇到有临床意义的贫血。 总之，EBR/GZR 治疗对于感染 HCV GT-1 或 4 的 HCV 感染受试者是有效且安全的。 对影响 SVR 率的潜在因素的事后分析表明，在基线 NS5A 耐药相关变异体 (RAV) 位于 28、30、31 和 93 的 GT-1a 感染患者中，接受 12 位的患者的 SVR 率将受到影响数周的治疗或不添加 RBV。 此外，接受过治疗的 HCV GT-4 患者也应接受 16 周的 EBR/GZR 加 RBV 以确保 SVR 率。 对于先前基于蛋白酶抑制剂的三联疗法失败的 GT-1a 或 GT-1b 患者，建议进行 12 周的 GZR/EBR 加 RBV 以确保高 SVR 率。 对于不存在基线 NS5A RAV 的 GT-1a 初治或 PR 经历患者、GT-1b 初治或 PR 经历患者或 GT-4 初治患者，EBR/GZR 12 周提供令人满意的安全性和疗效概况。 性别、种族、年龄、白细胞介素 28B (IL28B) 基因型、肝硬化状态和基线 HCV RNA 水平不影响 EBR/GZR 治疗患者的总体 SVR 率。

elbasvir 和 grazoprevir 的药代动力学 (PK) 研究评估了 16 名患有严重肾功能不全和终末期肾病 (ESRD) 进行维持性血液透析的受试者和匹配的健康对照。 与具有匹配健康对照的受试者相比，elbasvir 在严重肾功能损害和 ESRD 受试者中的曲线下面积 (AUC) 分别为 99% 和 86%；在严重肾功能不全和 ESRD 受试者中，格拉瑞韦的 AUC 分别为 85% 和 83%。 药代动力学研究表明，对于严重肾功能不全患者或正在进行维持性血液透析的患者，无需调整 EBR/GZR 的剂量。

3 期 C-SUFER 研究评估了 EBR/GZR BV 的安全性和有效性，为期 12 周，共有 235 名患有严重肾功能损害或 ESRD 的初治和经治 HCV GT-1 患者参加。 42 大约 82% 的患者患有慢性肾脏病 (CKD) 5 期，其余 18% 的患者患有 CKD 4 期。接受 12 周治疗的患者的 SVR12 全套和改良全套分析为 94%和 99%。 在第 4 周和第 12 周时，治疗中检测不到的 HCV RNA 水平分别为 90% 和 100%。 在 ESRD 患者中，总体 SVR12 为 98.9%。 没有患者因不良事件而停用研究药物。 此外，与对照组相比，体质和实验室异常在等级上是轻微的并且频率较低。 这项大规模研究表明，EBR/GZR 治疗对于严重肾功能损害和终末期肾病的 HCV-1 患者是有效且安全的。

尽管聚乙二醇干扰素单药治疗和聚乙二醇干扰素加低剂量 RBV 联合治疗 24-48 周已在许多研究中得到评估，但治疗方案的疗效并不理想（SVR 率约为 60%）。 此外，在接受血液透析的 HCV 感染患者中经常遇到基于 IFN 疗法的治疗中 AE 和 SAE。 值得注意的是，接受聚乙二醇干扰素加低剂量 RBV 联合治疗的患者治疗期间血红蛋白水平明显下降，需要显着降低 RBV 剂量和高剂量红细胞刺激剂 (ESA) 支持。

通过接受不含 IFN 的 DAA 疗法，HCV 感染患者具有出色的 SVR 率、较低的治疗 SAE 和 AE 率、较短的治疗持续时间和较低的药物负担。 EBR/GZR 的 PK 研究证明，EBR/GZR 方案在不同程度肾功能不全的受试者中具有出色的安全性，无需调整剂量。 C-SURFER 研究显示，分别接受 EBR/GZR 治疗的 HCV GT-1a 和 GT-1b 感染患者在治疗期间和停药期间具有出色的抗病毒效果。 然而，C-SURFER研究仅纳入了有限的亚裔患者，使得该组患者的安全性和有效性仍有待证实。 基于 EBR/GZR 治疗肾功能正常的 HCV GT-1b 感染患者的出色安全性和有效性，我们旨在评估 EBR/GZR 在初治和经治 HCV GT 患者中为期 12 周的安全性和有效性-1b亚裔人群血液透析患者，以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周的HCV GT-1b患者为历史对照。