EBR/GZR for HCV-1b-pasienter som mottar hemodialyse

Hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er fortsatt en stor komorbiditet hos hemodialysepasienter. Forekomsten og prevalensraten av HCV-infeksjon hos hemodialysepasienter er mye høyere enn i den generelle befolkningen, og tilskrives høye forekomster av nosokomial HCV-overføring. Når det gjelder HCV genotypedistribusjon, er HCV genotype 1 (GT-1) infeksjon den mest utbredte typen infeksjon på verdensbasis, og genotypefordelingen hos HCV-infiserte individer som får hemodialyse (HD) er lik den som er observert hos HCV-infiserte individer med normal nyrefunksjon. Sammenlignet med ikke-HCV-infiserte hemodialysepasienter, har HCV-infiserte pasienter økt risiko for leverrelatert sykelighet og dødelighet. Selv om HCV-infiserte hemodialysepasienter som får nyretransplantasjon har overlevelsesfordeler i forhold til de som forblir på vedlikeholdsdialyse, har disse pasientene fortsatt dårlig pasient- og graftoverlevelse, samt dårlig respons på interferon (IFN)-basert behandling. Pasienter som utrydder HCV-infeksjon har forbedret biokjemisk, virologisk og histologisk respons, enten på vedlikeholdsdialyse eller etter nyretransplantasjon.

Omtrent en tredjedel av hemodialysepasienter med kronisk HCV-infeksjon oppnår vedvarende virologisk respons (SVR) ved konvensjonell IFN- eller peginterferon-monoterapi. I tillegg avsluttet 18-30 % av pasientene som fikk IFN-basert monoterapi behandling for tidlig på grunn av uønskede hendelser (AE). Selv om tillegg av ribavirin til IFN ytterligere forbedrer SVR-raten hos HCV-infiserte pasienter med normal nyrefunksjon, har ribavirin blitt ansett som kontraindisert for behandling av HCV-infiserte hemodialysepasienter på grunn av bekymring for livstruende hemolytisk anemi. Nylig har pilotstudier indikert muligheten for å legge lavdose ribavirin (200 mg tre ganger per uke til daglig 400 mg, justert for å oppnå en målkonsentrasjon på 10-15 μmol/L), til IFN for behandling av HCV-infisert hemodialyse pasienter. Generelt er SVR-frekvensen og for tidlig seponering på grunn av null-respons, alvorlig anemi og/eller hjertesvikt for kombinasjonsbehandling henholdsvis 56 % og 22 %. Basert på disse småskalastudiene ble lavdose ribavirin (200 mg daglig) godkjent i august 2011 av U.S. Food and Drug Administration for å behandle HCV-infiserte hemodialysepasienter.30 To nylige godt utførte randomiserte kontrollstudier for å sammenligne effekt og sikkerhet av kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa-2a (135 μg/uke) pluss lavdose ribavirin (RBV) (200 mg/dag) eller monoterapi med peginterferon (135 μg/ uke) i 48 og 24 uker hos behandlingsnaive HCV GT-1- og GT-2-infiserte individer som fikk hemodialyse, viste at SVR-ratene for kombinasjonsterapigruppene var høyere enn for monoterapigruppene (64 % versus 34 %, p < 0,001 for HCV GT-1, henholdsvis 74 % mot 44 %, p < 0,001 for HCV GT-2. Selv om SVR-raten for kombinasjonsbehandling med peginterferon pluss lavdose ribavirin er høyere enn for peginterferon monoterapi. Omtrent 70-75 % av disse pasientene opplevde klinisk signifikant anemi som trengte høye doser av erytropoiesestimulerende midler (ESA) for å holde hemoglobinnivået innenfor sikkerhetsområdet. Selv om telaprevir (TVR)-basert trippelbehandling har blitt brukt til å behandle 4 HCV-1-pasienter som får hemodialyse som ikke responderte på tidligere peginterferon pluss RBV med god effekt, utelukket de ekstra bivirkningene under behandling og pillebyrden utbredt bruk av dette middelet.

Den nylige introduksjonen av IFN-frie direktevirkende antivirale midler (DAAer) har gjort et paradigmeskifte med hensyn til medisinsk behandling for HCV-infiserte individer, basert på utmerket effekt og sikkerhet hos vanlige pasienter. Blant de ulike IFN-frie DAA-regimene er behandling med elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) godkjent i 2016 for å behandle pasienter med kronisk HCV GT-1 og GT-4 infeksjon. Behandling med EBR/GZR med/uten vektbasert ribavirin i 12-16 uker oppnådde en SVR12-rate på 94-100 % i behandlingsnaive og PR- eller proteasehemmerbaserte behandlingserfarne HCV GT-1a, GT-1b eller GT -4 pasienter, henholdsvis (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Videre var SVR12-ratene hos HIV-konfiserte pasienter med HCV GT-1a, GT-1b og GT-4 95,3 % og 98,0 % ved bruk av EBR/GZR i 12 uker (C-EDGE Coinfection). I tillegg til høye SVR-rater etter 12-16 uker med EBR/GZR-behandling, er de generelle sikkerhetsprofilene utmerket, med bare 1 % av pasientene som avbryter behandlingen på grunn av legemiddelrelaterte bivirkninger. Når det gjelder konstitusjonelle symptomer, hadde behandling med EBR/GZR sammenlignbare rater med placeboarmene. Når det gjelder laboratorieavvik, opplever ca. 1 % og mindre enn 1 % av behandlingspasientene ASAT/ALAT-økning og hyperbilirubinemi. Klinisk signifikant anemi er mer vanlig hos pasienter som får EBR/GZR med vektbasert ribavirin. Til sammen er behandling med EBR/GZR effektiv og trygg for HCV-infiserte personer med HCV GT-1 eller 4-infeksjon. Post-hoc-analysene for potensielle faktorer som påvirker SVR-frekvensene viste at blant GT-1a-infiserte pasienter med baseline NS5A-resistente assosierte varianter (RAVs) i posisjon på 28, 30, 31 og 93, vil SVR-ratene bli kompromittert for de som mottar 12 uker med behandling eller uten tilsetning av RBV. I tillegg bør behandlingserfarne HCV GT-4-pasienter også få 16 uker med EBR/GZR pluss RBV for å sikre SVR-ratene. Hos GT-1a- eller GT-1b-pasienter som mislykkes med tidligere proteasehemmerbasert trippelterapi, anbefales 12 uker med GZR/EBR pluss RBV for å sikre de høye SVR-ratene. For GT-1a behandlingsnaive eller PR-erfarne pasienter uten tilstedeværelse av baseline NS5A RAV, GT-1b behandlingsnaive eller PR-erfarne pasienter eller GT-4 behandlingsnaive pasienter, gir EBR/GZR i 12 uker tilfredsstillende sikkerhet og effektprofiler. Kjønn, etnisitet, alder, interleukin-28B (IL28B) genotype, cirrhosestatus og baseline HCV RNA-nivåer påvirker ikke de totale SVR-ratene hos EBR/GZR-behandlingspasienter.

Den farmakokinetiske (PK) studien av elbasvir og grazoprevir ble evaluert 16 personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og sluttstadium nyresykdom (ESRD) på vedlikeholdshemodialyse og samsvarende friske kontroller. Sammenlignet med forsøkspersoner med samsvarende friske kontroller, var arealet under kurvene (AUC) for elbasvir hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og ESRD 99 % og 86 %; AUC for grazoprevir hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og ESRD var henholdsvis 85 % og 83 %. Den farmakokinetiske studien indikerte at dosejusteringer av EBR/GZR ikke er nødvendig for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller de som er på vedlikeholdshemodialyse.

Fase 3 C-SUFER-studien evaluerte sikkerheten og effekten av EBR/GZR BV i 12 uker hos totalt 235 behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT-1 pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD.42 Omtrent 82 % av pasientene hadde kronisk nyresykdom (CKD) stadium 5, og de resterende 18 % av pasientene hadde CKD stadium 4. Fullsettet og de modifiserte fullsette-analysene for SVR12 hos pasienter som fikk 12 ukers behandling var 94 % og 99 % henholdsvis. Upåviselige HCV RNA-nivåer under behandling ved uke 4 og 12 var henholdsvis 90 % og 100 %. Hos pasienter med ESRD var den totale SVR12 98,9 %. Ingen pasienter avbrøt studiemedikamentene på grunn av uønskede hendelser. Videre var de konstitusjonelle og laboratorieavvikene milde i karakterer og var lavere i frekvens sammenlignet med kontrollarmen. Denne storstilte studien viser at behandling med EBR/GZR er effektiv og trygg for HCV-1-pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og de med nyresykdom i sluttstadiet.

Selv om peginterferon monoterapi og kombinasjonsbehandling med peginterferon pluss lavdose RBV i 24-48 uker har blitt evaluert i mange studier, var effekten for behandlingsregimene bare beskjeden (SVR-rate ca. 60%). I tillegg ble bivirkningene og SAE-ene under behandling av IFN-baserte terapier ofte møtt hos HCV-infiserte pasienter som fikk hemodialyse. Bemerkelsesverdig var den uttalte reduksjonen av hemoglobinnivået under behandling hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med peginterferon pluss lavdose RBV, noe som nødvendiggjorde betydelig RBV-dosereduksjon og støtte for høydose erytrocyttstimulerende middel (ESA).

Ved å motta IFN-frie DAA-behandlinger har HCV-infiserte pasienter utmerkede SVR-frekvenser, lave SAE- og AE-frekvenser under behandling, kortere behandlingsvarighet og lav pillebelastning. PK-studien av EBR/GZR viser at de utmerkede sikkerhetsprofilene og dosejustering ikke er nødvendig for EBR/GZR-regimet hos personer med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon. C-SURFER-studien viste de utmerkede antivirale effektene under behandling og utenfor terapi hos HCV GT-1a- og GT-1b-infiserte pasienter som fikk henholdsvis EBR/GZR. C-SURFER-studien inkluderte imidlertid bare et begrenset antall pasienter av asiatisk aner, noe som gjør at sikkerheten og effekten hos denne pasientgruppen fortsatt ikke er bekreftet. Basert på de utmerkede sikkerhets- og effektprofilene til EBR/GZR-behandling for HCV GT-1b-infiserte pasienter med normal nyrefunksjon, tar vi sikte på å evaluere sikkerheten og effekten av EBR/GZR i 12 uker i behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT -1b-pasienter som får hemodialyse i asiatisk befolkning, som tok HCV GT-1b-pasienter behandlet med peginterferon pluss ribavirin i 48 uker som historisk kontroll.