EBR/GZR per pazienti con HCV-1b in emodialisi

L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) rimane una delle principali comorbilità nei pazienti in emodialisi. I tassi di incidenza e prevalenza dell'infezione da HCV nei pazienti in emodialisi sono molto più elevati rispetto a quelli della popolazione generale e sono attribuiti agli alti tassi di trasmissione nosocomiale dell'HCV. Per quanto riguarda la distribuzione del genotipo HCV, l'infezione da HCV genotipo 1 (GT-1) è il tipo di infezione più diffuso in tutto il mondo e la distribuzione del genotipo negli individui con infezione da HCV sottoposti a emodialisi (HD) è simile a quella osservata negli individui con infezione da HCV con normale funzione renale. Rispetto ai pazienti in emodialisi non infetti da HCV, i pazienti con infezione da HCV hanno un rischio maggiore di morbilità e mortalità correlate al fegato. Sebbene i pazienti in emodialisi con infezione da HCV che ricevono un trapianto renale abbiano vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto a quelli che rimangono in dialisi di mantenimento, questi pazienti hanno ancora una scarsa sopravvivenza del paziente e del trapianto, nonché una scarsa risposta alla terapia a base di interferone (IFN). Al contrario, l'emodialisi i pazienti che eradicano l'infezione da HCV hanno migliorato le risposte biochimiche, virologiche e istologiche, sia in dialisi di mantenimento che dopo trapianto renale.

Circa un terzo dei pazienti in emodialisi con infezione cronica da HCV ottiene una risposta virologica sostenuta (SVR) con IFN convenzionale o monoterapia con peginterferone. Inoltre, il 18-30% dei pazienti trattati con monoterapia a base di IFN ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di eventi avversi (EA). Sebbene l'aggiunta di ribavirina all'IFN migliori ulteriormente il tasso di SVR nei pazienti con infezione da HCV con funzionalità renale normale, la ribavirina è stata considerata controindicata per il trattamento di pazienti in emodialisi con infezione da HCV a causa della preoccupazione per l'anemia emolitica pericolosa per la vita. Recentemente, studi pilota hanno indicato la fattibilità dell'aggiunta di ribavirina a basso dosaggio (200 mg tre volte alla settimana a 400 mg al giorno, aggiustati per raggiungere una concentrazione target di 10-15 μmol/L), all'IFN per il trattamento dell'emodialisi con infezione da HCV pazienti. In generale, il tasso di SVR e il tasso di interruzione prematura a causa di risposta nulla, anemia grave e/o insufficienza cardiaca per la terapia di combinazione sono rispettivamente del 56% e del 22%. Sulla base di questi studi su piccola scala, la ribavirina a basso dosaggio (200 mg al giorno) è stata approvata nell'agosto 2011 dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di pazienti in emodialisi con infezione da HCV.30 Due recenti studi di controllo randomizzati ben condotti per confrontare l'efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con peginterferone alfa-2a (135 μg/settimana) più ribavirina a basso dosaggio (RBV) (200 mg/giorno) o in monoterapia con peginterferone (135 μg/giorno) settimana) per 48 e 24 settimane in individui con infezione da HCV GT-1 e GT-2 naïve al trattamento sottoposti a emodialisi ha mostrato che i tassi di SVR dei gruppi di terapia di combinazione erano superiori a quelli dei gruppi di monoterapia (64% contro 34%, p < 0,001 per HCV GT-1; 74% contro 44%, p <0,001 per HCV GT-2), rispettivamente. Sebbene il tasso di SVR della terapia di combinazione con peginterferone più ribavirina a basso dosaggio sia superiore a quello della monoterapia con peginterferone. Circa il 70-75% di questi pazienti ha manifestato un'anemia clinicamente significativa che necessitava di alte dosi di agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per mantenere il livello di emoglobina entro il range di sicurezza. Sebbene la tripla terapia a base di telaprevir (TVR) sia stata utilizzata per trattare con buona efficacia 4 pazienti con HCV-1 sottoposti a emodialisi che non rispondevano al precedente peginterferone più RBV, gli eventi avversi (AE) aggiunti durante il trattamento e il carico di pillole hanno precluso il uso diffuso di questo agente.

La recente introduzione di agenti antivirali ad azione diretta (DAA) privi di IFN ha apportato un cambio di paradigma per quanto riguarda il trattamento medico per individui con infezione da HCV, basato sull'eccellente efficacia e sicurezza nei pazienti ordinari. Tra i vari regimi DAA senza IFN, nel 2016 è stato approvato il trattamento con elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) per il trattamento di pazienti con infezione cronica da HCV GT-1 e GT-4. Il trattamento con EBR/GZR con/senza ribavirina in base al peso per 12-16 settimane ha raggiunto un tasso di SVR12 del 94-100% nei pazienti naïve al trattamento e già trattati con PR o inibitori della proteasi HCV GT-1a, GT-1b o GT -4 pazienti, rispettivamente (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Inoltre, i tassi di SVR12 nei pazienti coinfetti da HIV con HCV GT-1a, GT-1b e GT-4 erano del 95,3% e del 98,0% utilizzando EBR/GZR per 12 settimane (coinfezione C-EDGE). Oltre agli alti tassi di SVR entro 12-16 settimane di trattamento EBR/GZR, i profili di sicurezza complessivi sono eccellenti, con solo l'1% dei pazienti che interrompe il trattamento a causa di un evento avverso correlato al farmaco. Per quanto riguarda i sintomi costituzionali, il trattamento con EBR/GZR ha avuto tassi paragonabili ai bracci placebo. Per quanto riguarda le anomalie di laboratorio, circa l'1% e meno dell'1% dei pazienti in trattamento manifesta aumento di AST/ALT e iperbilirubinemia. L'anemia clinicamente significativa è più comunemente riscontrata nei pazienti che ricevono EBR/GZR con ribavirina in base al peso. Nel complesso, il trattamento con EBR/GZR è efficace e sicuro per i soggetti con infezione da HCV con infezione da HCV GT-1 o 4. Le analisi post-hoc per i potenziali fattori che influenzano i tassi di SVR hanno mostrato che tra i pazienti con infezione da GT-1a con varianti associate resistenti all'NS5A (RAV) al basale in posizione 28, 30, 31 e 93, i tassi di SVR saranno compromessi per coloro che ricevono 12 settimane di trattamento o senza aggiunta di RBV. Inoltre, i pazienti con HCV GT-4 con esperienza di trattamento dovrebbero ricevere anche 16 settimane di EBR/GZR più RBV per garantire i tassi di SVR. Nei pazienti con GT-1a o GT-1b che falliscono una precedente tripla terapia a base di inibitori della proteasi, si raccomandano 12 settimane di GZR/EBR più RBV per garantire gli alti tassi di SVR. Per i pazienti naïve al trattamento con GT-1a o con esperienza di PR senza la presenza di RAV dell'NS5A al basale, per i pazienti naïve al trattamento con GT-1b o con esperienza di PR o per i pazienti naïve al trattamento con GT-4, EBR/GZR per 12 settimane offrono una sicurezza soddisfacente e profili di efficacia. Sesso, etnia, età, genotipo di interleuchina-28B (IL28B), stato di cirrosi e livelli basali di HCV RNA non influenzano i tassi complessivi di SVR nei pazienti in trattamento con EBR/GZR.

Lo studio di farmacocinetica (PK) di elbasvir e grazoprevir è stato valutato su 16 soggetti con compromissione renale grave e malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi di mantenimento e controlli sani abbinati. Rispetto ai soggetti con controlli sani corrispondenti, l'area sotto le curve (AUC) di elbasvir nei soggetti con compromissione renale grave e ESRD era del 99% e dell'86%; le AUC di grazoprevir nei soggetti con compromissione renale grave e ESRD erano rispettivamente dell'85% e dell'83%. Lo studio di farmacocinetica ha indicato che non sono necessari aggiustamenti del dosaggio di EBR/GZR per i pazienti con compromissione renale grave o per coloro che sono in emodialisi di mantenimento.

Lo studio di fase 3 C-SUFER ha valutato la sicurezza e l'efficacia di EBR/GZR BV per 12 settimane in un totale di 235 pazienti con HCV GT-1 naïve al trattamento e con esperienza di trattamento con compromissione renale grave o ESRD.42 Circa l'82% dei pazienti aveva una malattia renale cronica (CKD) in stadio 5 e il restante 18% dei pazienti aveva una CKD in stadio 4. Le analisi del set completo e del set completo modificato per SVR12 nei pazienti che hanno ricevuto 12 settimane di trattamento erano del 94% e 99% rispettivamente. I livelli non rilevabili di HCV RNA durante il trattamento alle settimane 4 e 12 erano rispettivamente del 90% e del 100%. Nei pazienti con ESRD, la SVR12 complessiva è stata del 98,9%. Nessun paziente ha interrotto i farmaci in studio a causa di eventi avversi. Inoltre, le anomalie costituzionali e di laboratorio erano di grado lieve e avevano una frequenza inferiore rispetto al braccio di controllo. Questo studio su larga scala mostra che il trattamento con EBR/GZR è efficace e sicuro per i pazienti con HCV-1 con compromissione renale grave e per quelli con malattia renale allo stadio terminale.

Sebbene la monoterapia con peginterferone e la terapia di combinazione con peginterferone più RBV a basso dosaggio per 24-48 settimane siano state valutate in molti studi, l'efficacia per i regimi di trattamento era solo modesta (tasso di SVR circa 60%). Inoltre, gli eventi avversi durante il trattamento e gli eventi avversi gravi dovuti a terapie a base di IFN sono stati frequentemente riscontrati in pazienti con infezione da HCV sottoposti a emodialisi. Degna di nota è stata la pronunciata diminuzione del livello di emoglobina durante il trattamento nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione con peginterferone più RBV a basso dosaggio, che ha richiesto una significativa riduzione della dose di RBV e il supporto di un agente stimolante gli eritrociti (ESA) ad alto dosaggio.

Ricevendo terapie DAA prive di IFN, i pazienti con infezione da HCV hanno eccellenti tassi di SVR, bassi tassi di SAE e AE durante il trattamento, durata del trattamento più breve e basso carico di pillole. Lo studio farmacocinetico di EBR/GZR dimostra che gli eccellenti profili di sicurezza e l'aggiustamento della dose non sono necessari per il regime EBR/GZR in soggetti con vari gradi di compromissione renale. Lo studio C-SURFER ha mostrato gli eccellenti effetti antivirali in trattamento e fuori terapia nei pazienti con infezione da HCV GT-1a e GT-1b che ricevevano rispettivamente EBR/GZR. Tuttavia, lo studio C-SURFER ha arruolato solo un numero limitato di pazienti di origine asiatica, rendendo ancora da confermare la sicurezza e l'efficacia in questo gruppo di pazienti. Sulla base degli eccellenti profili di sicurezza ed efficacia del trattamento EBR/GZR per i pazienti con infezione da HCV GT-1b con funzione renale normale, miriamo a valutare la sicurezza e l'efficacia di EBR/GZR per 12 settimane in HCV GT naïve al trattamento e con esperienza di trattamento -1b pazienti sottoposti a emodialisi nella popolazione asiatica, assumendo pazienti con HCV GT-1b trattati con peginterferone più ribavirina per 48 settimane come controllo storico.