EBR/GZR dla pacjentów HCV-1b poddawanych hemodializie

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) pozostaje główną chorobą współistniejącą u pacjentów hemodializowanych. Częstość występowania i rozpowszechnienie zakażenia HCV u pacjentów poddawanych hemodializie są znacznie wyższe niż w populacji ogólnej i przypisuje się je wysokim wskaźnikom szpitalnej transmisji HCV. Jeśli chodzi o rozkład genotypów HCV, zakażenie HCV genotypem 1 (GT-1) jest najbardziej rozpowszechnionym typem zakażenia na świecie, a rozkład genotypów u osób zakażonych HCV poddawanych hemodializie (HD) jest podobny do obserwowanego u osób zakażonych HCV z prawidłową czynność nerek. W porównaniu z pacjentami hemodializowanymi niezakażonymi HCV, pacjenci zakażeni HCV mają zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności związanej z wątrobą. Chociaż pacjenci hemodializowani zakażeni HCV, którzy otrzymują przeszczep nerki, mają lepsze przeżycie niż ci, którzy pozostają na dializie podtrzymującej, pacjenci ci nadal mają słabą przeżywalność pacjenta i przeszczepu, a także mają słabą odpowiedź na terapię opartą na interferonie (IFN). W przeciwieństwie do hemodializy Pacjenci, u których wyeliminowano zakażenie HCV, uzyskali lepszą odpowiedź biochemiczną, wirusologiczną i histologiczną, zarówno podczas dializy podtrzymującej, jak i po przeszczepie nerki.

Około jedna trzecia hemodializowanych pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV osiąga trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) po zastosowaniu konwencjonalnej monoterapii interferonem lub peginterferonem. Ponadto 18-30% pacjentów otrzymujących monoterapię opartą na IFN przedwcześnie przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (AE). Chociaż dodanie rybawiryny do IFN dodatkowo poprawia wskaźnik SVR u pacjentów zakażonych HCV z prawidłową czynnością nerek, rybawiryna została uznana za przeciwwskazaną w leczeniu hemodializowanych pacjentów zakażonych HCV ze względu na zagrożenie zagrażającą życiu niedokrwistością hemolityczną. Ostatnio badania pilotażowe wykazały wykonalność dodania małej dawki rybawiryny (200 mg trzy razy w tygodniu do 400 mg dziennie, dostosowanej do osiągnięcia docelowego stężenia 10-15 μmol/l) do IFN w leczeniu hemodializy zakażonej HCV pacjenci. Na ogół odsetek SVR i odsetek przedwczesnego przerwania leczenia z powodu braku odpowiedzi, ciężkiej niedokrwistości i/lub niewydolności serca w przypadku terapii skojarzonej wynosi odpowiednio 56% i 22%. Na podstawie tych badań na małą skalę mała dawka rybawiryny (200 mg dziennie) została zatwierdzona w sierpniu 2011 przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia hemodializowanych pacjentów zakażonych HCV.30 Dwa niedawno dobrze przeprowadzone randomizowane badania kontrolne porównujące skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej peginterferonem alfa-2a (135 μg/tydzień) z małą dawką rybawiryny (RBV) (200 mg/dobę) lub monoterapii peginterferonem (135 μg/tydzień) tygodnia) przez 48 i 24 tygodnie u wcześniej nieleczonych osób zakażonych HCV GT-1 i GT-2 poddawanych hemodializie wykazały, że wskaźniki SVR w grupach terapii skojarzonej były większe niż w grupach monoterapii (64% w porównaniu z 34%, p < 0,001 dla HCV GT-1; odpowiednio 74% vs 44%, p < 0,001 dla HCV GT-2). Chociaż wskaźnik SVR terapii skojarzonej z peginterferonem i małą dawką rybawiryny jest wyższy niż w przypadku monoterapii peginterferonem. U około 70-75% tych pacjentów wystąpiła klinicznie istotna niedokrwistość, która wymagała stosowania dużych dawek czynników stymulujących erytropoezę (ESA), aby utrzymać poziom hemoglobiny w zakresie bezpieczeństwa. Chociaż potrójna terapia oparta na telaprewirze (TVR) została zastosowana w leczeniu 4 pacjentów HCV-1 poddawanych hemodializie, którzy nie reagowali na wcześniejsze leczenie peginterferonem i RBV z dobrą skutecznością, dodatkowe zdarzenia niepożądane podczas leczenia (AE) i obciążenie pigułkami wykluczyły szerokie zastosowanie tego środka.

Niedawne wprowadzenie wolnych od IFN środków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu (DAA) spowodowało zmianę paradygmatu w odniesieniu do leczenia osób zakażonych HCV, w oparciu o doskonałą skuteczność i bezpieczeństwo u zwykłych pacjentów. Spośród różnych schematów DAA bez IFN, leczenie elbaswirem/grazoprewirem (EBR/GZR) zostało zatwierdzone w 2016 roku do leczenia pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV GT-1 i GT-4. Leczenie EBR/GZR z rybawiryną w zależności od masy ciała lub bez rybawiryny przez 12-16 tygodni osiągnęło wskaźnik SVR12 wynoszący 94-100% u wcześniej nieleczonych i PR lub leczonych inhibitorami proteazy HCV GT-1a, GT-1b lub GT odpowiednio -4 pacjentów (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Ponadto wskaźniki SVR12 u pacjentów z koinfekcją HIV i HCV GT-1a, GT-1b i GT-4 wyniosły 95,3% i 98,0% przy stosowaniu EBR/GZR przez 12 tygodni (koinfekcja C-EDGE). Oprócz wysokich wskaźników SVR po 12-16 tygodniach leczenia EBR/GZR, ogólne profile bezpieczeństwa są doskonałe, tylko 1% pacjentów przerywa leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem. Jeśli chodzi o objawy ogólnoustrojowe, leczenie EBR/GZR miało wskaźniki porównywalne z grupami placebo. Jeśli chodzi o nieprawidłowości laboratoryjne, około 1% i mniej niż 1% leczonych pacjentów doświadcza podwyższenia AST/ALT i hiperbilirubinemii. Klinicznie istotna niedokrwistość występuje częściej u pacjentów otrzymujących EBR/GZR z rybawiryną w zależności od masy ciała. Podsumowując, leczenie EBR/GZR jest skuteczne i bezpieczne dla osób zakażonych HCV z zakażeniem HCV GT-1 lub 4. Analizy post-hoc dotyczące potencjalnych czynników wpływających na wskaźniki SVR wykazały, że wśród pacjentów zakażonych GT-1a z wyjściowymi wariantami związanymi z opornością na NS5A (RAV) w pozycji 28, 30, 31 i 93, współczynniki SVR będą zagrożone u pacjentów otrzymujących 12 tygodniach leczenia lub bez dodawania RBV. Ponadto, wcześniej leczeni pacjenci z HCV GT-4 powinni również otrzymywać EBR/GZR plus RBV przez 16 tygodni, aby zabezpieczyć wskaźniki SVR. U pacjentów z GT-1a lub GT-1b, u których wcześniejsza potrójna terapia oparta na inhibitorach proteazy zakończyła się niepowodzeniem, zaleca się 12-tygodniową terapię GZR/EBR plus RBV w celu zapewnienia wysokiego odsetka SVR. W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej GT-1a lub PR bez obecności wyjściowych RAV NS5A, pacjentów wcześniej nieleczonych GT-1b lub PR lub pacjentów wcześniej nieleczonych GT-4, EBR/GZR przez 12 tygodni zapewnia zadowalające bezpieczeństwo i profile skuteczności. Płeć, pochodzenie etniczne, wiek, genotyp interleukiny 28B (IL28B), stan marskości wątroby i wyjściowe miana HCV RNA nie wpływają na ogólne wskaźniki SVR u pacjentów leczonych EBR/GZR.

Badanie farmakokinetyczne (PK) elbaswiru i grazoprewiru oceniono u 16 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie podtrzymującej oraz dobranej grupie zdrowych osób z grupy kontrolnej. W porównaniu z osobami z dobraną grupą kontrolną, pole pod krzywymi (AUC) elbaswiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ESRD wynosiło 99% i 86%; AUC grazoprewiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ESRD wynosiły odpowiednio 85% i 83%. Badanie farmakokinetyczne wykazało, że dostosowanie dawki EBR/GZR nie jest konieczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie podtrzymującej.

Badanie fazy 3 C-SUFER oceniało bezpieczeństwo i skuteczność EBR/GZR BV przez 12 tygodni łącznie u 235 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów HCV GT-1 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.42 Około 82% pacjentów miało przewlekłą chorobę nerek (CKD) w stadium 5, a pozostałe 18% pacjentów miało PChN w stadium 4. Pełne i zmodyfikowane analizy pełnego zestawu dla SVR12 u pacjentów otrzymujących 12-tygodniowe leczenie wyniosły 94% i odpowiednio 99%. Niewykrywalne poziomy HCV RNA podczas leczenia w 4. i 12. tygodniu wynosiły odpowiednio 90% i 100%. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek całkowity SVR12 wyniósł 98,9%. Żaden pacjent nie przerwał przyjmowania badanych leków z powodu działań niepożądanych. Ponadto nieprawidłowości konstytucjonalne i laboratoryjne były łagodne i występowały rzadziej w porównaniu z ramieniem kontrolnym. To badanie na dużą skalę pokazuje, że leczenie EBR/GZR jest skuteczne i bezpieczne dla pacjentów z HCV-1 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek.

Chociaż w wielu badaniach oceniano monoterapię peginterferonem i terapię skojarzoną z peginterferonem i małą dawką RBV przez 24-48 tygodni, skuteczność schematów leczenia była niewielka (wskaźnik SVR około 60%). Ponadto u pacjentów zakażonych HCV poddawanych hemodializie często spotykano AE i SAE w trakcie leczenia przez terapie oparte na IFN. Godny uwagi był wyraźny spadek poziomu hemoglobiny w trakcie leczenia u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną peginterferonem z małą dawką RBV, co wymagało znacznego zmniejszenia dawki RBV i wsparcia wysokimi dawkami czynnika stymulującego erytrocyty (ESA).

Otrzymując terapie DAA bez IFN, pacjenci zakażeni HCV mają doskonałe wskaźniki SVR, niskie wskaźniki SAE i AE w trakcie leczenia, krótszy czas leczenia i małe obciążenie pigułkami. Badanie farmakokinetyczne EBR/GZR dowodzi doskonałych profili bezpieczeństwa i braku konieczności dostosowywania dawki w schemacie EBR/GZR u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek. Badanie C-SURFER wykazało doskonałe działanie przeciwwirusowe w trakcie i po zakończeniu terapii u pacjentów zakażonych HCV GT-1a i GT-1b otrzymujących odpowiednio EBR/GZR. Jednak do badania C-SURFER włączono tylko ograniczoną liczbę pacjentów pochodzenia azjatyckiego, co sprawia, że ​​bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie pacjentów wciąż nie zostały potwierdzone. W oparciu o doskonałe profile bezpieczeństwa i skuteczności leczenia EBR/GZR u zakażonych HCV GT-1b pacjentów z prawidłową czynnością nerek, naszym celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności EBR/GZR przez 12 tygodni u dotychczas nieleczonych i leczonych HCV GT-1b -1b pacjenci poddawani hemodializie w populacji azjatyckiej, przyjmujący pacjentów HCV GT-1b leczonych peginterferonem i rybawiryną przez 48 tygodni jako historyczną kontrolę.