EBR/GZR para pacientes con VHC-1b que reciben hemodiálisis

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) sigue siendo una comorbilidad importante en los pacientes en hemodiálisis. Las tasas de incidencia y prevalencia de la infección por el VHC en pacientes en hemodiálisis son mucho más altas que las de la población general y se atribuyen a las altas tasas de transmisión nosocomial del VHC. Con respecto a la distribución del genotipo del VHC, la infección por el genotipo 1 del VHC (GT-1) es el tipo de infección más prevalente en todo el mundo y la distribución del genotipo en las personas infectadas por el VHC que reciben hemodiálisis (HD) es similar a la observada en las personas infectadas por el VHC con normalidad. función renal. En comparación con los pacientes de hemodiálisis no infectados por el VHC, los pacientes infectados por el VHC tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado. Aunque los pacientes de hemodiálisis infectados por el VHC que reciben un trasplante renal tienen ventajas de supervivencia sobre aquellos que permanecen en diálisis de mantenimiento, estos pacientes todavía tienen una supervivencia pobre del paciente y del injerto, así como también tienen respuestas deficientes a la terapia basada en interferón (IFN). En contraste, la hemodiálisis los pacientes que erradican la infección por VHC tienen mejores respuestas bioquímicas, virológicas e histológicas, ya sea en diálisis de mantenimiento o después de un trasplante renal.

Aproximadamente un tercio de los pacientes en hemodiálisis con infección crónica por el VHC logran una respuesta virológica sostenida (RVS) con IFN convencional o monoterapia con peginterferón. Además, entre el 18 y el 30 % de los pacientes que reciben monoterapia basada en IFN interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a eventos adversos (EA). Aunque la adición de ribavirina al IFN mejora aún más la tasa de RVS en pacientes infectados por VHC con función renal normal, se ha considerado que la ribavirina está contraindicada para tratar pacientes en hemodiálisis infectados por VHC debido a la preocupación por la anemia hemolítica potencialmente mortal. Recientemente, estudios piloto han indicado la viabilidad de agregar ribavirina en dosis bajas (200 mg tres veces por semana a 400 mg diarios, ajustados para lograr una concentración objetivo de 10-15 μmol/L) al IFN para el tratamiento de la hemodiálisis infectada por el VHC. pacientes En general, la tasa de RVS y la tasa de interrupción prematura debido a respuesta nula, anemia grave y/o insuficiencia cardíaca para el tratamiento combinado son del 56 % y el 22 %, respectivamente. Sobre la base de estos estudios a pequeña escala, la ribavirina en dosis bajas (200 mg diarios) fue aprobada en agosto de 2011 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para tratar a pacientes en hemodiálisis infectados con el VHC.30 Dos estudios controlados aleatorios bien realizados recientemente para comparar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con peginterferón alfa-2a (135 μg/semana) más ribavirina (RBV) en dosis bajas (200 mg/día) o monoterapia con peginterferón (135 μg/semana). semana) durante 48 y 24 semanas en individuos infectados por VHC GT-1 y GT-2 sin tratamiento previo que recibían hemodiálisis mostró que las tasas de RVS de los grupos de terapia combinada fueron mayores que las de los grupos de monoterapia (64 % frente a 34 %, p < 0,001 para HCV GT-1; 74 % versus 44 %, p < 0,001 para HCV GT-2), respectivamente. Aunque la tasa de RVS del tratamiento combinado con peginterferón más ribavirina en dosis bajas es mayor que la de la monoterapia con peginterferón. Alrededor del 70-75% de estos pacientes experimentaron anemia clínicamente significativa que requirió altas dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para mantener el nivel de hemoglobina dentro del rango de seguridad. Aunque la terapia triple basada en telaprevir (TVR) se ha utilizado para tratar a 4 pacientes con VHC-1 que recibían hemodiálisis y que no respondían al peginterferón más RBV previo con buena eficacia, los eventos adversos (EA) adicionales durante el tratamiento y la carga de píldoras impidieron la uso generalizado de este agente.

La reciente introducción de agentes antivirales de acción directa (AAD) libres de IFN ha supuesto un cambio de paradigma con respecto al tratamiento médico para individuos infectados por el VHC, basado en la excelente eficacia y seguridad en pacientes comunes. Entre los diversos regímenes de AAD sin IFN, el tratamiento con elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) se aprobó en 2016 para tratar pacientes con infección crónica por VHC GT-1 y GT-4. El tratamiento con EBR/GZR con/sin ribavirina basada en el peso durante 12 a 16 semanas logró una tasa de RVS12 del 94 al 100 % en los pacientes sin tratamiento previo y con PR o con tratamiento basado en inhibidores de proteasa VHC GT-1a, GT-1b o GT -4 pacientes, respectivamente (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Además, las tasas de RVS12 en pacientes coinfectados por VIH con VHC GT-1a, GT-1b y GT-4 fueron del 95,3 % y del 98,0 % al usar EBR/GZR durante 12 semanas (Coinfección C-EDGE). Además de las altas tasas de RVS a las 12-16 semanas de tratamiento con EBR/GZR, los perfiles generales de seguridad son excelentes, con solo el 1 % de los pacientes que interrumpen el tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el fármaco. Con respecto a los síntomas constitucionales, el tratamiento con EBR/GZR tuvo tasas comparables a los brazos de placebo. Con respecto a las anomalías de laboratorio, alrededor del 1% y menos del 1% de los pacientes en tratamiento experimentan elevación de AST/ALT e hiperbilirrubinemia. La anemia clínicamente significativa se encuentra más comúnmente en pacientes que reciben EBR/GZR con ribavirina basada en el peso. En conjunto, el tratamiento con EBR/GZR es eficaz y seguro para sujetos infectados por VHC con infección por VHC GT-1 o 4. Los análisis post-hoc de los factores potenciales que afectan las tasas de SVR mostraron que entre los pacientes infectados con GT-1a con variantes asociadas resistentes (RAV) de NS5A basales en las posiciones 28, 30, 31 y 93, las tasas de SVR se verán comprometidas para aquellos que reciben 12 semanas de tratamiento o sin añadir RBV. Además, los pacientes VHC GT-4 con tratamiento previo también deben recibir 16 semanas de EBR/GZR más RBV para asegurar las tasas de RVS. En pacientes con GT-1a o GT-1b que fracasaron con la terapia triple previa basada en inhibidores de la proteasa, se recomiendan 12 semanas de GZR/EBR más RBV para asegurar las altas tasas de RVS. Para pacientes sin tratamiento previo con GT-1a o con PR sin la presencia de RAV de NS5A basales, pacientes sin tratamiento previo con GT-1b o con experiencia con PR o pacientes sin tratamiento previo con GT-4, EBR/GZR durante 12 semanas ofrecen seguridad y perfiles de eficacia. El sexo, el origen étnico, la edad, el genotipo de la interleucina-28B (IL28B), el estado de la cirrosis y los niveles basales de ARN del VHC no afectan las tasas generales de RVS en los pacientes tratados con EBR/GZR.

El estudio farmacocinético (PK) de elbasvir y grazoprevir se evaluó en 16 sujetos con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal (ESRD) en hemodiálisis de mantenimiento y controles sanos emparejados. En comparación con sujetos con controles sanos emparejados, el área bajo las curvas (AUC) de elbasvir en sujetos con insuficiencia renal grave y ESRD fue del 99 % y del 86 %; las AUC de grazoprevir en sujetos con insuficiencia renal severa y ESRD fueron 85% y 83%, respectivamente. El estudio farmacocinético indicó que los ajustes de dosis de EBR/GZR no son necesarios para pacientes con insuficiencia renal grave o aquellos que están en hemodiálisis de mantenimiento.

El estudio de fase 3 C-SUFER evaluó la seguridad y eficacia de EBR/GZR BV durante 12 semanas en un total de 235 pacientes con VHC GT-1 sin tratamiento previo y con tratamiento previo con insuficiencia renal grave o ESRD.42 Alrededor del 82 % de los pacientes tenían enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 5, y el 18 % restante de los pacientes tenían ERC en estadio 4. Los análisis de conjunto completo y conjunto completo modificado para SVR12 en pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento fueron 94 % y 99% respectivamente. Los niveles indetectables de ARN del VHC durante el tratamiento en las semanas 4 y 12 fueron del 90 % y el 100 %, respectivamente. En pacientes con ESRD, la RVS12 global fue del 98,9 %. Ningún paciente interrumpió los medicamentos del estudio debido a eventos adversos. Además, las anormalidades constitucionales y de laboratorio fueron leves en grados y fueron más bajas en frecuencia, en comparación con el grupo de control. Este estudio a gran escala muestra que el tratamiento con EBR/GZR es eficaz y seguro para pacientes con VHC-1 con insuficiencia renal grave y aquellos con enfermedad renal en etapa terminal.

Aunque la monoterapia con peginterferón y la terapia combinada con peginterferón más dosis bajas de RBV durante 24 a 48 semanas se han evaluado en muchos estudios, la eficacia de los regímenes de tratamiento fue solo modesta (tasa de RVS de alrededor del 60 %). Además, los EA y SAE durante el tratamiento por terapias basadas en IFN se encontraron con frecuencia en pacientes infectados por el VHC que recibían hemodiálisis. Cabe destacar la disminución pronunciada del nivel de hemoglobina durante el tratamiento en pacientes que recibieron terapia combinada de peginterferón más RBV en dosis bajas, lo que requirió una reducción significativa de la dosis de RBV y el apoyo de un agente estimulante de eritrocitos (ESA) en dosis altas.

Al recibir terapias de AAD sin IFN, los pacientes infectados por el VHC tienen excelentes tasas de RVS, bajas tasas de SAE y AE durante el tratamiento, una duración del tratamiento más corta y una menor cantidad de píldoras. El estudio farmacocinético de EBR/GZR demuestra los excelentes perfiles de seguridad y que no es necesario ajustar la dosis para el régimen de EBR/GZR en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal. El estudio C-SURFER mostró los excelentes efectos antivirales con y sin tratamiento en pacientes infectados con VHC GT-1a y GT-1b que recibieron EBR/GZR, respectivamente. Sin embargo, el estudio C-SURFER inscribió solo a un número limitado de pacientes de ascendencia asiática, lo que hace que la seguridad y la eficacia en este grupo de pacientes aún no se hayan confirmado. Sobre la base de los excelentes perfiles de seguridad y eficacia del tratamiento con EBR/GZR para pacientes infectados con VHC GT-1b con función renal normal, nuestro objetivo es evaluar la seguridad y eficacia de EBR/GZR durante 12 semanas en pacientes con VHC GT sin tratamiento previo y con tratamiento previo. -1b pacientes que reciben hemodiálisis en población asiática, tomando pacientes VHC GT-1b tratados con peginterferón más ribavirina durante 48 semanas como control histórico.