EBR/GZR hemodialyysihoitoa saaville HCV-1b-potilaille

Hepatiitti C -virus (HCV) -infektio on edelleen merkittävä rinnakkaissairaus hemodialyysipotilailla. HCV-infektion ilmaantuvuus ja esiintyvyys hemodialyysipotilailla on paljon korkeampi kuin muussa väestössä, ja ne johtuvat korkeasta sairaalahoidosta. Mitä tulee HCV-genotyyppijakaumaan, HCV-genotyyppi 1 (GT-1) -infektio on yleisin infektiotyyppi maailmanlaajuisesti ja genotyyppijakauma hemodialyysihoitoa (HD) saavilla HCV-infektoituneilla henkilöillä on samanlainen kuin HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla on normaali. munuaisten toiminta. Verrattuna ei-HCV-tartunnan saaneisiin hemodialyysipotilaisiin, HCV-tartunnan saaneilla potilailla on lisääntynyt maksaan liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski. Vaikka HCV-infektoituneilla hemodialyysipotilailla, jotka saavat munuaisensiirtoa, on eloonjäämisetuja ylläpitodialyysihoitoa saaviin potilaisiin verrattuna, näiden potilaiden potilas ja siirrännäinen eloonjääminen on edelleen huono, samoin kuin vaste interferoniin (IFN) perustuvaan hoitoon. Sitä vastoin hemodialyysi potilailla, jotka hävittävät HCV-infektion, on parantuneet biokemialliset, virologiset ja histologiset vasteet joko ylläpitodialyysissä tai munuaisensiirron jälkeen.

Noin kolmasosa hemodialyysipotilaista, joilla on krooninen HCV-infektio, saavuttaa jatkuvan virologisen vasteen (SVR) tavanomaisella IFN- tai peginterferonimonoterapialla. Lisäksi 18-30 % IFN-pohjaista monoterapiaa saavista potilaista keskeytti hoidon ennenaikaisesti haittatapahtumien vuoksi. Vaikka ribaviriinin lisääminen IFN:ään parantaa edelleen SVR-tasoa HCV-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, ribaviriinin on katsottu olevan vasta-aiheinen HCV-infektoituneiden hemodialyysipotilaiden hoidossa hengenvaarallisen hemolyyttisen anemian vuoksi. Äskettäin pilottitutkimukset ovat osoittaneet, että IFN:ään on mahdollista lisätä pieniannoksinen ribaviriini (200 mg kolme kertaa viikossa päivittäiseen 400 mg:aan, säädettynä saavuttamaan tavoitepitoisuus 10-15 μmol/L) IFN:ään HCV-infektoituneen hemodialyysin hoidossa. potilaita. Yhdistelmähoidossa SVR:n osuus on 56 % ja hoidon ennenaikainen keskeyttäminen nollavasteen, vaikean anemian ja/tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi, vastaavasti 22 %. Näiden pienimuotoisten tutkimusten perusteella Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi elokuussa 2011 pieniannoksisen ribaviriinin (200 mg päivässä) HCV-infektoituneiden hemodialyysipotilaiden hoitoon. Kaksi hiljattain tehtyä hyvin suoritettua satunnaistettua kontrollitutkimusta, joissa verrattiin peginterferoni alfa-2a:n (135 μg/viikko) ja pieniannoksisen ribaviriinin (RBV) (200 mg/vrk) tai peginterferonin (135 μg/vrk) yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta. viikko) 48 ja 24 viikon ajan aiemmin hoitamattomilla HCV GT-1- ja GT-2-infektoituneilla henkilöillä, jotka saivat hemodialyysihoitoa, osoittivat, että SVR-luvut yhdistelmähoitoryhmissä olivat suuremmat kuin monoterapiaryhmissä (64 % vs. 34 %, p < 0,001 HCV GT-1; 74 % vs. 44 %, p < 0,001 HCV GT-2:lle), vastaavasti. Vaikka SVR-aste yhdistelmähoidossa peginterferonin ja pieniannoksisen ribaviriinin kanssa on suurempi kuin peginterferonin monoterapiassa. Noin 70–75 %:lla näistä potilaista oli kliinisesti merkittävää anemiaa, joka tarvitsi suuria annoksia erytropoieesia stimuloivia aineita (ESA:ita) hemoglobiinitason pitämiseksi turva-alueella. Vaikka telapreviiriin (TVR) perustuvaa kolmoisterapiaa on käytetty 4 hemodialyysihoitoa saavan HCV-1-potilaan hoidossa, jotka eivät olleet reagoineet aiempiin peginterferoniin ja RBV:hen, ja hoitoon liittyvät haittatapahtumat (AE) ja pilleritaakka estivät tämän aineen laajaa käyttöä.

Äskettäinen IFN-vapaiden suoravaikutteisten antiviraalisten aineiden (DAA) käyttöönotto on tehnyt paradigman muutoksen HCV-tartunnan saaneiden henkilöiden lääketieteellisessä hoidossa, mikä perustuu erinomaiseen tehoon ja turvallisuuteen tavallisilla potilailla. Erilaisista IFN-vapaista DAA-hoito-ohjelmista elbasvir/grazoprevir-hoito (EBR/GZR) on hyväksytty vuonna 2016 kroonista HCV GT-1- ja GT-4 -infektiota sairastavien potilaiden hoitoon. Hoito EBR/GZR:llä painoon perustuvan ribaviriinin kanssa tai ilman sitä 12–16 viikon ajan saavutti SVR12-asteen 94–100 % aikaisemmin hoitamattomissa ja PR- tai proteaasi-inhibiittoripohjaisissa HCV GT-1a-, GT-1b- tai GT-hoidoissa. -4 potilasta (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Lisäksi SVR12-asteet HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli HCV GT-1a, GT-1b ja GT-4, olivat 95,3 % ja 98,0 % käytettäessä EBR/GZR:ää 12 viikon ajan (C-EDGE-yhteisinfektio). Sen lisäksi, että 12–16 viikon EBR/GZR-hoidon SVR-luvut ovat korkeat, yleiset turvallisuusprofiilit ovat erinomaiset, ja vain 1 % potilaista lopettaa hoidon lääkkeeseen liittyvän haittatapahtuman vuoksi. Mitä tulee perustuslaillisiin oireisiin, EBR/GZR-hoidon määrä oli vertailukelpoinen lumelääkeryhmien kanssa. Mitä tulee laboratorioarvojen poikkeavuuksiin, noin 1 % ja alle 1 % hoidetuista potilaista kokee ASAT/ALAT-arvon nousua ja hyperbilirubinemiaa. Kliinisesti merkittävää anemiaa esiintyy yleisemmin potilailla, jotka saavat EBR/GZR:ää painoon perustuvan ribaviriinin kanssa. Kaiken kaikkiaan EBR/GZR-hoito on tehokasta ja turvallista HCV-tartunnan saaneille henkilöille, joilla on HCV GT-1 tai 4 -infektio. Post-hoc-analyysit mahdollisista SVR-asteisiin vaikuttavista tekijöistä osoittivat, että GT-1a-tartunnan saaneiden potilaiden, joilla on lähtötilanteen NS5A-resistenttejä assosioituneita variantteja (RAV) sijainneissa 28, 30, 31 ja 93, SVR-arvot vaarantuvat niillä, jotka saavat 12 viikon hoidon tai ilman RBV:n lisäämistä. Lisäksi hoitoa saaneiden HCV GT-4 -potilaiden tulee myös saada 16 viikon EBR/GZR plus RBV SVR-lukujen varmistamiseksi. GT-1a- tai GT-1b-potilaille, jotka eivät ole saaneet aiempaa proteaasi-inhibiittoripohjaista kolmoishoitoa, suositellaan 12 viikon GZR/EBR- ja RBV-hoitoa korkeiden SVR-lukujen varmistamiseksi. EBR/GZR 12 viikon ajan tarjoaa tyydyttävän turvallisuuden GT-1a-hoitoa saaneille tai PR-potilaille, joilla ei ole lähtötilanteen NS5A RAV:ita, GT-1b-hoitoa aiemmin hoitamattomia tai PR-hoitoa saaneita potilaita tai GT-4-hoitoa aiemmin saamattomia potilaita. tehokkuusprofiilit. Sukupuoli, etnisyys, ikä, interleukiini-28B (IL28B) genotyyppi, kirroosistatus ja HCV RNA:n lähtötasot eivät vaikuta EBR/GZR-hoitoa saaneiden potilaiden SVR:n kokonaistasoihin.

Elbasviirin ja grazopreviirin farmakokineettisessä (PK) tutkimuksessa arvioitiin 16 potilasta, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), jotka saivat ylläpito hemodialyysihoitoa ja vastaavat terveet kontrollit. Verrattuna koehenkilöihin, joilla oli vastaavia terveitä kontrolleja, elbasvirin käyrien alla oleva pinta-ala (AUC) oli potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, 99 % ja 86 %; grazopreviirin AUC-arvot potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, olivat 85 % ja ESRD 83 %. Farmakokineettinen tutkimus osoitti, että EBR/GZR:n annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat ylläpito hemodialyysihoitoa.

Vaiheen 3 C-SUFER-tutkimuksessa arvioitiin EBR/GZR BV:n turvallisuutta ja tehoa 12 viikon ajan yhteensä 235:llä aiemmin hoitamattomalla ja hoitoa saaneella HCV GT-1 -potilaalla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta tai ESRD.42 Noin 82 %:lla potilaista oli krooninen munuaissairaus (CKD) vaihe 5 ja loput 18 % potilaista krooninen munuaissairaus vaihe 4. Täysi sarja ja modifioidut täydelliset SVR12-analyysit potilailla, jotka saivat 12 viikon hoitoa, olivat 94 %. ja 99 prosenttia. Hoidon aikana havaitsemattomat HCV-RNA-tasot viikolla 4 ja 12 olivat 90 % ja 100 %, vastaavasti. ESRD-potilailla kokonais-SVR12 oli 98,9 %. Yksikään potilas ei keskeyttänyt tutkimuslääkkeiden käyttöä haittatapahtumien vuoksi. Lisäksi rakenteelliset ja laboratoriopoikkeamat olivat lieviä asteita ja niiden esiintymistiheys oli pienempi kuin kontrolliryhmässä. Tämä laajamittainen tutkimus osoittaa, että EBR/GZR-hoito on tehokasta ja turvallista HCV-1-potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja niille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Vaikka peginterferonin monoterapiaa ja yhdistelmähoitoa peginterferonin ja pieniannoksisen RBV:n kanssa 24–48 viikon ajan on arvioitu monissa tutkimuksissa, hoito-ohjelmien tehokkuus oli vain vaatimaton (SVR-aste noin 60 %). Lisäksi hoidon aikana esiintyviä haittavaikutuksia ja SAE-tapauksia IFN-pohjaisilla hoidoilla havaittiin usein hemodialyysihoitoa saavilla HCV-infektoituneilla potilailla. Huomionarvoista oli selvä hemoglobiinitason lasku hoidon aikana potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa peginterferonilla ja pieniannoksisella RBV:llä, mikä edellytti merkittävää RBV-annoksen pienentämistä ja suuriannoksisen punasoluja stimuloivan aineen (ESA) tukea.

Saatuaan IFN-vapaita DAA-hoitoja HCV-tartunnan saaneilla potilailla on erinomaiset SVR-luvut, alhaiset hoidon aikana tapahtuvat SAE- ja AE-luvut, lyhyempi hoidon kesto ja alhainen pilleritaakka. EBR/GZR:n PK-tutkimus osoittaa, että EBR/GZR-hoito-ohjelmassa on erinomaiset turvallisuusprofiilit ja annoksen säätämistä ei tarvita potilailla, joilla on eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. C-SURFER-tutkimus osoitti erinomaiset hoidon aikana ja hoidon ulkopuolella olevat antiviraaliset vaikutukset HCV GT-1a- ja GT-1b-tartunnan saaneilla potilailla, jotka saivat vastaavasti EBR/GZR:ää. C-SURFER-tutkimukseen otettiin kuitenkin vain rajoitettu määrä aasialaista alkuperää olevia potilaita, joten turvallisuutta ja tehoa tässä potilasryhmässä ei ole vielä varmistettu. Perustuen EBR/GZR-hoidon erinomaisiin turvallisuus- ja tehoprofiileihin HCV GT-1b -tartunnan saaneilla potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, pyrimme arvioimaan EBR/GZR:n turvallisuutta ja tehoa 12 viikon ajan aiemmin hoitamattomissa ja aiemmin hoidetuissa HCV GT:ssä. -1b-potilaat, jotka saavat hemodialyysihoitoa Aasian väestössä, HCV GT-1b -potilaat, joita hoidettiin peginterferonilla ja ribaviriinilla 48 viikon ajan historiallisena vertailuna.