血液透析を受けているHCV-1b患者のためのEBR/GZR

C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染は、血液透析患者の主要な併存疾患のままです。 血液透析患者における HCV 感染の発生率と有病率は、一般集団よりもはるかに高く、院内 HCV 感染率が高いことに起因しています。 HCV 遺伝子型分布に関しては、HCV 遺伝子型 1 (GT-1) 感染症が世界で最も蔓延している感染症であり、血液透析 (HD) を受けている HCV 感染者の遺伝子型分布は、正常な HCV 感染者で観察されるものと類似しています。腎機能。 HCV に感染していない血液透析患者と比較して、HCV に感染した患者は肝臓関連の罹患率と死亡率のリスクが高くなります。 腎移植を受けるHCV感染血液透析患者は、維持透析を継続する患者よりも生存率が優れていますが、これらの患者は依然として患者と移植片の生存率が低く、インターフェロン（IFN）ベースの治療に対する反応も不良です。対照的に、血液透析HCV 感染を根絶した患者は、維持透析であろうと腎移植後であろうと、生化学的、ウイルス学的、および組織学的反応が改善されています。

慢性 HCV 感染症の血液透析患者の約 3 分の 1 は、従来の IFN またはペグインターフェロン単剤療法によって持続的なウイルス学的反応 (SVR) を達成しています。 IFN へのリバビリンの追加は、腎機能が正常な HCV 感染患者の SVR 率をさらに改善しますが、リバビリンは、生命を脅かす溶血性貧血の懸念があるため、HCV 感染血液透析患者の治療には禁忌と見なされています。 最近、パイロット研究により、低用量のリバビリン（週 3 回 200 mg から 1 日 400 mg、目標濃度 10 ～ 15 μmol/L を達成するように調整）を HCV 感染血液透析の治療のために IFN に追加する可能性が示されました。忍耐。 一般に、併用療法の無効反応、重度の貧血、および/または心不全による SVR 率および早期中止率は、それぞれ 56% および 22% です。 これらの小規模な研究に基づいて、低用量リバビリン (1 日 200 mg) が 2011 年 8 月に米国食品医薬品局によって HCV 感染血液透析患者の治療に承認されました.30 ペグインターフェロン α-2a (135 μg/週) と低用量リバビリン (RBV) (200 mg/日) による併用療法またはペグインターフェロン (135 μg/治療未経験の HCV GT-1 および GT-2 に感染し、血液透析を受けている患者を 48 週間および 24 週間投与した結果、併用療法群の SVR 率は単剤療法群の SVR 率よりも高いことが示された (64% 対 34%、p < 0.001 HCV GT-1; 74% 対 44%、HCV GT-2 ではそれぞれ p < 0.001)。 ただし、ペグインターフェロンと低用量リバビリンの併用療法の SVR 率は、ペグインターフェロンの単独療法よりも高くなります。 これらの患者の約 70 ～ 75% は臨床的に重大な貧血を経験しており、ヘモグロビン レベルを安全な範囲内に保つために大量の赤血球生成刺激剤 (ESA) を必要としていました。 テラプレビル (TVR) ベースの 3 剤療法は、以前のペグインターフェロンと RBV に有効な効果がなかった血液透析を受けている 4 人の HCV-1 患者を治療するために使用されてきましたが、追加された治療上の有害事象 (AE) と錠剤の負担により、治療が妨げられました。このエージェントの広範な使用。

最近の IFN フリーの直接作用型抗ウイルス薬 (DAA) の導入は、一般患者における優れた有効性と安全性に基づいて、HCV 感染者の治療に関してパラダイム シフトをもたらしました。 さまざまな IFN を含まない DAA レジメンの中で、エルバスビル/グラゾプレビル (EBR/GZR) による治療は、慢性 HCV GT-1 および GT-4 感染症の患者を治療するために 2016 年に承認されました。 体重ベースのリバビリンを含む/含まない EBR/GZR による 12 ～ 16 週間の治療は、未治療および PR またはプロテアーゼ阻害剤ベースの治療経験のある HCV GT-1a、GT-1b、または GT で 94 ～ 100% の SVR12 率を達成しました。 -それぞれ4人の患者（C-EDGE TN、TE、SALVAGE）。 さらに、HCV GT-1a、GT-1b、および GT-4 の HIV 重複感染患者における SVR12 率は、EBR/GZR を 12 週間使用することによって 95.3% および 98.0% でした (C-EDGE Coinfection)。 EBR/GZR 治療の 12 ～ 16 週間までの高い SVR 率に加えて、全体的な安全性プロファイルは優れており、薬物関連の有害事象のために治療を中止する患者はわずか 1% です。 全身症状に関しては、EBR/GZR による治療はプラセボ群と同等の割合でした。 臨床検査値の異常に関しては、治療患者の約 1% と 1% 未満が AST/ALT の上昇と高ビリルビン血症を経験します。 体重ベースのリバビリンで EBR/GZR を受けている患者では、臨床的に重大な貧血がより一般的に見られます。 まとめると、EBR/GZR による治療は、HCV GT-1 または 4 に感染している HCV 感染患者にとって効果的かつ安全です。 SVR率に影響を与える可能性のある要因の事後分析では、28、30、31、および93の位置にベースラインNS5A耐性関連バリアント（RAV）を持つGT-1a感染患者の中で、SVR率は12を受け取った患者で損なわれることが示されました。数週間の治療またはRBVを追加せずに。 さらに、治療経験のある HCV GT-4 患者は、SVR 率を確保するために、16 週間の EBR/GZR と RBV も受けるべきです。 以前のプロテアーゼ阻害剤ベースのトリプル療法で失敗した GT-1a または GT-1b 患者では、高い SVR 率を確保するために、12 週間の GZR/EBR と RBV の併用が推奨されます。 ベースラインの NS5A RAV が存在しない GT-1a 未治療または PR 経験のある患者、GT-1b 未治療または PR 経験のある患者、または GT-4 治療未経験の患者の場合、12 週間の EBR/GZR は満足のいく安全性を提供し、有効性プロファイル。 性別、民族性、年齢、インターロイキン 28B (IL28B) 遺伝子型、肝硬変の状態、およびベースラインの HCV RNA レベルは、EBR/GZR 治療患者の全体的な SVR 率に影響しません。

エルバスビルとグラゾプレビルの薬物動態 (PK) 研究は、重度の腎機能障害と末期腎疾患 (ESRD) を有する 16 人の被験者を対象に、維持血液透析を受け、健康な対照群と一致させて評価されました。 対応する健常対照者と比較して、重度の腎障害および ESRD を有する被験者におけるエルバスビルの曲線下面積 (AUC) は 99% および 86% でした。重度の腎障害およびESRDの被験者におけるグラゾプレビルのAUCは、それぞれ85％および83％でした。 薬物動態研究では、EBR/GZR の用量調節は、重度の腎障害のある患者または維持血液透析を受けている患者には必要ないことが示されました。

第 3 相 C-SUFER 試験では、重度の腎障害または ESRD を有する合計 235 人の未治療および治療経験のある HCV GT-1 患者において、EBR/GZR BV の安全性と有効性を 12 週間評価しました.42 患者の約 82% が慢性腎臓病 (CKD) ステージ 5 で、残りの 18% の患者が CKD ステージ 4 でした。12 週間の治療を受けた患者における SVR12 のフルセットおよび修正フルセット分析は 94% でした。そしてそれぞれ99%。 治療中の 4 週目および 12 週目の HCV RNA レベルは、それぞれ 90% および 100% でした。 ESRD患者では、全体のSVR12は98.9%でした。 有害事象のために治験薬を中止した患者はいなかった。 さらに、対照群と比較して、体質および臨床検査値の異常は程度が軽度であり、頻度が低かった。 この大規模な研究は、EBR/GZR による治療が、重度の腎機能障害を有する HCV-1 患者および末期腎疾患を有する患者にとって有効かつ安全であることを示しています。

ペグインターフェロンの単剤療法、およびペグインターフェロンと低用量 RBV による 24 ～ 48 週間の併用療法が多くの研究で評価されていますが、治療レジメンの有効性はわずかでした (SVR 率は約 60%)。 さらに、IFNベースの治療による治療中のAEおよびSAEは、血液透析を受けているHCV感染患者で頻繁に発生しました。 注目すべきは、ペグインターフェロンと低用量RBVによる併用療法を受けている患者の治療中のヘモグロビンレベルの顕著な低下であり、大幅なRBV用量の削減と高用量の赤血球刺激剤（ESA）のサポートが必要でした.

IFN を含まない DAA 療法を受けることで、HCV 感染患者は優れた SVR 率、治療中の SAE および AE 率が低く、治療期間が短くなり、錠剤の負担が少なくなります。 EBR/GZR の PK 研究は、さまざまな程度の腎障害を有する被験者における EBR/GZR レジメンに優れた安全性プロファイルと用量調整が必要ないことを証明しています。 C-SURFER試験では、EBR/GZRを投与されたHCV GT-1aおよびGT-1b感染患者において、治療中および治療外での優れた抗ウイルス効果がそれぞれ示されました。 ただし、C-SURFER 研究ではアジア系の限られた患者のみが登録されており、このグループの患者における安全性と有効性はまだ確認されていません。 腎機能が正常な HCV GT-1b 感染患者に対する EBR/GZR 治療の優れた安全性と有効性プロファイルに基づいて、未治療および治療経験のある HCV GT における 12 週間の EBR/GZR の安全性と有効性を評価することを目的としています。 -アジア人集団で血液透析を受けている-1b患者。ヒストリカルコントロールとしてペグインターフェロンとリバビリンで48週間治療されたHCV GT-1b患者。