EBR/GZR pour les patients VHC-1b sous hémodialyse

L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) reste une comorbidité majeure chez les patients hémodialysés. Les taux d'incidence et de prévalence de l'infection par le VHC chez les patients hémodialysés sont beaucoup plus élevés que ceux de la population générale et sont attribués aux taux élevés de transmission nosocomiale du VHC. En ce qui concerne la distribution des génotypes du VHC, l'infection par le VHC de génotype 1 (GT-1) est le type d'infection le plus répandu dans le monde et la distribution des génotypes chez les personnes infectées par le VHC sous hémodialyse (HD) est similaire à celle observée chez les personnes infectées par le VHC avec des fonction rénale. Comparativement aux patients hémodialysés non infectés par le VHC, les patients infectés par le VHC présentent des risques accrus de morbidité et de mortalité liées au foie. Bien que les patients hémodialysés infectés par le VHC qui reçoivent une transplantation rénale aient des avantages de survie par rapport à ceux qui restent sous dialyse d'entretien, ces patients ont toujours une faible survie du patient et du greffon, ainsi que de mauvaises réponses au traitement à base d'interféron (IFN). En revanche, l'hémodialyse les patients qui éradiquent l'infection par le VHC ont des réponses biochimiques, virologiques et histologiques améliorées, que ce soit sous dialyse d'entretien ou après une transplantation rénale.

Environ un tiers des patients hémodialysés atteints d'une infection chronique par le VHC obtiennent une réponse virologique soutenue (RVS) par l'IFN conventionnel ou la monothérapie par interféron péguylé. De plus, 18 à 30 % des patients recevant une monothérapie à base d'IFN ont interrompu prématurément le traitement en raison d'événements indésirables (EI). Bien que l'ajout de ribavirine à l'IFN améliore encore le taux de RVS chez les patients infectés par le VHC ayant une fonction rénale normale, la ribavirine a été considérée comme contre-indiquée pour traiter les patients hémodialysés infectés par le VHC en raison de risques d'anémie hémolytique potentiellement mortelle. Récemment, des études pilotes ont indiqué la faisabilité d'ajouter de la ribavirine à faible dose (200 mg trois fois par semaine à 400 mg par jour, ajustée pour atteindre une concentration cible de 10-15 μmol/L) à l'IFN pour le traitement de l'hémodialyse infectée par le VHC. les patients. Généralement, le taux de RVS et le taux d'arrêt prématuré en raison d'une réponse nulle, d'une anémie sévère et/ou d'une insuffisance cardiaque pour le traitement combiné sont de 56 % et 22 %, respectivement. Sur la base de ces études à petite échelle, la ribavirine à faible dose (200 mg par jour) a été approuvée en août 2011 par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter les patients hémodialysés infectés par le VHC.30 Deux récentes études contrôlées randomisées bien menées pour comparer l'efficacité et l'innocuité de la thérapie combinée avec le peginterféron alfa-2a (135 μg/semaine) plus la ribavirine à faible dose (RBV) (200 mg/jour) ou la monothérapie avec le peginterféron (135 μg/semaine) semaine) pendant 48 et 24 semaines chez des individus infectés par le VHC GT-1 et GT-2 naïfs de traitement recevant une hémodialyse ont montré que les taux de RVS des groupes de thérapie combinée étaient supérieurs à ceux des groupes de monothérapie (64 % contre 34 %, p < 0,001 pour VHC GT-1 : 74 % contre 44 %, p < 0,001 pour le VHC GT-2), respectivement. Bien que le taux de RVS du traitement combiné avec le peginterféron et la ribavirine à faible dose soit supérieur à celui du peginterféron en monothérapie. Environ 70 à 75 % de ces patients ont présenté une anémie cliniquement significative nécessitant une dose élevée d'agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) pour maintenir le taux d'hémoglobine dans la plage de sécurité. Bien que la trithérapie à base de télaprévir (TVR) ait été utilisée avec une bonne efficacité pour traiter 4 patients VHC-1 sous hémodialyse qui n'avaient pas répondu au peginterféron plus RBV avec une bonne efficacité, les événements indésirables (EI) ajoutés au traitement et le fardeau de la pilule ont empêché le traitement. utilisation généralisée de cet agent.

L'introduction récente d'agents antiviraux à action directe (AAD) sans IFN a entraîné un changement de paradigme en ce qui concerne le traitement médical des personnes infectées par le VHC, basé sur l'excellente efficacité et l'innocuité chez les patients ordinaires. Parmi les différents régimes d'ADA sans IFN, le traitement par elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) a été approuvé en 2016 pour traiter les patients atteints d'une infection chronique par le VHC GT-1 et GT-4. Le traitement par EBR/GZR avec/sans ribavirine en fonction du poids pendant 12 à 16 semaines a permis d'obtenir un taux de RVS12 de 94 à 100 % chez les patients naïfs de traitement et RP ou à base d'inhibiteur de protéase ayant déjà été traités par le VHC GT-1a, GT-1b ou GT -4 patients, respectivement (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). De plus, les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH avec le VHC GT-1a, GT-1b et GT-4 étaient de 95,3 % et 98,0 % en utilisant EBR/GZR pendant 12 semaines (C-EDGE Coinfection). En plus des taux élevés de RVS après 12 à 16 semaines de traitement EBR/GZR, les profils d'innocuité globaux sont excellents, avec seulement 1 % des patients qui interrompent le traitement en raison d'un événement indésirable lié au médicament. En ce qui concerne les symptômes constitutionnels, le traitement par EBR/GZR a eu des taux comparables aux bras placebo. En ce qui concerne les anomalies de laboratoire, environ 1 % et moins de 1 % des patients sous traitement présentent une élévation de l'AST/ALT et une hyperbilirubinémie. Une anémie cliniquement significative est plus fréquemment rencontrée chez les patients recevant EBR/GZR avec de la ribavirine en fonction du poids. Dans l'ensemble, le traitement par EBR/GZR est efficace et sûr pour les sujets infectés par le VHC avec une infection par le VHC GT-1 ou 4. Les analyses post-hoc des facteurs potentiels affectant les taux de RVS ont montré que parmi les patients infectés par le GT-1a avec des variants associés résistants à la NS5A (RAV) de base aux positions 28, 30, 31 et 93, les taux de RVS seront compromis pour ceux recevant 12 semaines de traitement ou sans ajout de RBV. De plus, les patients VHC GT-4 prétraités devraient également recevoir 16 semaines d'EBR/GZR plus RBV pour garantir les taux de RVS. Chez les patients GT-1a ou GT-1b qui ont échoué à une trithérapie antérieure à base d'inhibiteur de protéase, 12 semaines de GZR/EBR plus RBV sont recommandées pour garantir les taux élevés de RVS. Pour les patients GT-1a naïfs de traitement ou pré-traités par la RP sans présence de RAV NS5A à l'inclusion, les patients GT-1b pré-traités ou pré-traités par la RP ou les patients GT-4 naïfs de traitement, l'EBR/GZR pendant 12 semaines offre une sécurité et une sécurité satisfaisantes profils d'efficacité. Le sexe, l'origine ethnique, l'âge, le génotype de l'interleukine-28B (IL28B), le statut de la cirrhose et les taux initiaux d'ARN du VHC n'affectent pas les taux de RVS globaux chez les patients traités par EBR/GZR.

L'étude pharmacocinétique (PK) de l'elbasvir et du grazoprevir a été évaluée sur 16 sujets atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse d'entretien et sur des témoins sains appariés. Par rapport aux sujets avec des témoins sains appariés, l'aire sous les courbes (ASC) de l'elbasvir chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance rénale terminale était de 99 % et 86 % ; les ASC du grazoprévir chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale étaient de 85 % et 83 %, respectivement. L'étude pharmacocinétique a indiqué que des ajustements posologiques d'EBR/GZR ne sont pas nécessaires pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou ceux qui sont sous hémodialyse d'entretien.

L'étude de phase 3 C-SUFER a évalué l'innocuité et l'efficacité d'EBR/GZR BV pendant 12 semaines chez un total de 235 patients VHC GT-1 naïfs de traitement et prétraités atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'IRT.42 Environ 82 % des patients souffraient d'insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 5, et les 18 % restants des patients avaient une IRC de stade 4. et 99 % respectivement. Les taux d'ARN du VHC indétectables pendant le traitement aux semaines 4 et 12 étaient de 90 % et 100 %, respectivement. Chez les patients atteints d'IRT, la RVS12 globale était de 98,9 %. Aucun patient n'a arrêté les médicaments à l'étude en raison d'événements indésirables. De plus, les anomalies constitutionnelles et de laboratoire étaient de grades légers et de fréquence plus faible, par rapport au groupe témoin. Cette étude à grande échelle montre que le traitement par EBR/GZR est efficace et sûr pour les patients VHC-1 atteints d'insuffisance rénale sévère et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale.

Bien que la monothérapie par peginterféron et la thérapie combinée avec peginterféron plus RBV à faible dose pendant 24 à 48 semaines aient été évaluées dans de nombreuses études, l'efficacité des schémas thérapeutiques n'était que modeste (taux de RVS d'environ 60 %). De plus, les EI et les EIG pendant le traitement par les thérapies à base d'IFN ont été fréquemment rencontrés chez les patients infectés par le VHC sous hémodialyse. Il convient de noter la diminution prononcée du taux d'hémoglobine pendant le traitement chez les patients recevant une thérapie combinée par peginterféron plus RBV à faible dose, nécessitant une réduction significative de la dose de RBV et un soutien à forte dose d'agent stimulant les érythrocytes (ASE).

En recevant des thérapies DAA sans IFN, les patients infectés par le VHC ont d'excellents taux de RVS, de faibles taux d'EIG et d'EI pendant le traitement, une durée de traitement plus courte et une faible charge de pilules. L'étude pharmacocinétique d'EBR/GZR prouve que les excellents profils d'innocuité et l'ajustement de la dose ne sont pas nécessaires pour le régime EBR/GZR chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale. L'étude C-SURFER a montré les excellents effets antiviraux sous traitement et hors traitement chez les patients infectés par le VHC GT-1a et GT-1b recevant respectivement EBR/GZR. Cependant, l'étude C-SURFER n'a recruté qu'un nombre limité de patients d'ascendance asiatique, ce qui fait que l'innocuité et l'efficacité dans ce groupe de patients restent à confirmer. Sur la base des excellents profils d'innocuité et d'efficacité du traitement EBR/GZR pour les patients infectés par le VHC GT-1b ayant une fonction rénale normale, nous visons à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'EBR/GZR pendant 12 semaines chez les patients VHC GT naïfs et prétraités. -1b patients sous hémodialyse dans la population asiatique, prenant des patients VHC GT-1b traités par peginterféron plus ribavirine pendant 48 semaines comme contrôle historique.