EBR/GZR pro pacienty s HCV-1b na hemodialýze

Infekce virem hepatitidy C (HCV) zůstává hlavní komorbiditou u hemodialyzovaných pacientů. Incidence a prevalence infekce HCV u hemodialyzovaných pacientů jsou mnohem vyšší než v běžné populaci a jsou připisovány vysoké míře nozokomiálního přenosu HCV. Pokud jde o distribuci genotypu HCV, infekce HCV genotypu 1 (GT-1) je celosvětově nejrozšířenějším typem infekce a distribuce genotypu u HCV infikovaných jedinců podstupujících hemodialýzu (HD) je podobná distribuci pozorované u HCV infikovaných jedinců s normální funkce ledvin. Ve srovnání s hemodialyzovanými pacienty neinfikovanými HCV mají pacienti infikovaní HCV zvýšené riziko morbidity a mortality související s játry. Přestože hemodialyzovaní pacienti infikovaní HCV, kteří podstoupí transplantaci ledviny, mají výhody v přežití oproti těm, kteří zůstávají na udržovací dialýze, tito pacienti mají stále špatné přežití pacientů a štěpů a také špatně reagují na léčbu založenou na interferonu (IFN). Naproti tomu hemodialýza pacienti, kteří eradikují infekci HCV, mají zlepšené biochemické, virologické a histologické odpovědi, ať už na udržovací dialýze nebo po transplantaci ledvin.

Přibližně jedna třetina hemodialyzovaných pacientů s chronickou HCV infekcí dosahuje trvalé virologické odpovědi (SVR) konvenční monoterapií IFN nebo peginterferonem. Navíc 18–30 % pacientů, kteří dostávali monoterapii na bázi IFN, předčasně ukončilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům (AE). Ačkoli přidání ribavirinu k IFN dále zlepšuje míru SVR u pacientů infikovaných HCV s normální funkcí ledvin, ribavirin byl považován za kontraindikovaný k léčbě pacientů na hemodialýze infikovaných HCV kvůli obavám z život ohrožující hemolytické anémie. Nedávno pilotní studie naznačily proveditelnost přidání nízké dávky ribavirinu (200 mg třikrát týdně až 400 mg denně, upravené tak, aby bylo dosaženo cílové koncentrace 10–15 μmol/l), k IFN pro léčbu hemodialýzy infikované HCV pacientů. Obecně je míra SVR a míra předčasného přerušení léčby v důsledku nulové odpovědi, těžké anémie a/nebo srdečního selhání u kombinované terapie 56 %, resp. 22 %. Na základě těchto studií malého rozsahu byla v srpnu 2011 Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v USA schválena nízká dávka ribavirinu (200 mg denně) k léčbě pacientů na hemodialýze infikovaných HCV.30 Dvě nedávné dobře provedené randomizované kontrolní studie s cílem porovnat účinnost a bezpečnost kombinované léčby peginterferonem alfa-2a (135 μg/týden) s nízkou dávkou ribavirinu (RBV) (200 mg/den) nebo monoterapií peginterferonem (135 μg/ týden) po dobu 48 a 24 týdnů u dosud neléčených jedinců infikovaných HCV GT-1 a GT-2 podstupujících hemodialýzu prokázali, že míra SVR ve skupinách s kombinovanou terapií byla vyšší než u skupin s monoterapií (64 % oproti 34 %, p < 0,001 pro HCV GT-1, 74 % versus 44 %, p < 0,001 pro HCV GT-2). Ačkoli je míra SVR při kombinované léčbě peginterferonem a nízkou dávkou ribavirinu vyšší než u monoterapie peginterferonem. Asi 70–75 % těchto pacientů prodělalo klinicky významnou anémii, která vyžadovala vysokou dávku látek stimulujících erytropoézu (ESA), aby se hladina hemoglobinu udržela v bezpečnostním rozmezí. Ačkoli trojitá terapie založená na telapreviru (TVR) byla použita k léčbě 4 pacientů s HCV-1 na hemodialýze, kteří nereagovali na předchozí peginterferon plus RBV s dobrou účinností, přidané nežádoucí účinky při léčbě (AE) a zátěž pilulkami vylučovaly široké použití tohoto prostředku.

Nedávné zavedení přímo působících antivirových činidel bez IFN (DAA) přineslo změnu paradigmatu s ohledem na lékařskou léčbu jedinců infikovaných HCV na základě vynikající účinnosti a bezpečnosti u běžných pacientů. Mezi různými režimy DAA bez IFN byla v roce 2016 schválena léčba elbasvirem/grazoprevirem (EBR/GZR) k léčbě pacientů s chronickou infekcí HCV GT-1 a GT-4. Léčba EBR/GZR s/bez ribavirinu na základě hmotnosti po dobu 12–16 týdnů dosáhla míry SVR12 94–100 % u dosud neléčených HCV GT-1a, GT-1b nebo GT založených na léčbě založené na PR nebo inhibitoru proteázy -4 pacienti (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Kromě toho byly míry SVR12 u pacientů koinfikovaných HIV s HCV GT-1a, GT-1b a GT-4 95,3 % a 98,0 % při použití EBR/GZR po dobu 12 týdnů (koinfekce C-EDGE). Kromě vysoké míry SVR po 12–16 týdnech léčby EBR/GZR jsou celkové bezpečnostní profily vynikající, pouze 1 % pacientů přeruší léčbu kvůli nežádoucí příhodě související s lékem. Pokud jde o konstituční symptomy, léčba EBR/GZR měla srovnatelnou míru s rameny s placebem. Pokud jde o laboratorní abnormality, asi 1 % a méně než 1 % léčených pacientů má elevaci AST/ALT a hyperbilirubinémii. S klinicky významnou anémií se častěji setkáváme u pacientů užívajících EBR/GZR s ribavirinem na základě hmotnosti. Celkově vzato je léčba EBR/GZR účinná a bezpečná pro subjekty infikované HCV s infekcí HCV GT-1 nebo 4. Post-hoc analýzy potenciálních faktorů ovlivňujících četnost SVR ukázaly, že mezi pacienty infikovanými GT-1a s výchozími variantami přidruženými k NS5A (RAV) na pozici 28, 30, 31 a 93 budou četnosti SVR u pacientů, kteří dostávají 12, sníženy. týdnech léčby nebo bez přidání RBV. Kromě toho by pacienti již s léčbou HCV GT-4 měli také dostávat 16 týdnů EBR/GZR plus RBV, aby byla zajištěna míra SVR. U pacientů s GT-1a nebo GT-1b, u kterých selhala předchozí trojitá terapie založená na inhibitoru proteázy, se doporučuje 12 týdnů GZR/EBR plus RBV, aby se zajistila vysoká míra SVR. U pacientů dosud neléčených GT-1a nebo pacientů bez předchozí zkušenosti s PR bez přítomnosti výchozích hodnot NS5A RAV, pacientů dosud neléčených nebo dosud s PR GT-1b nebo pacientů dosud neléčených GT-4 nabízí EBR/GZR po dobu 12 týdnů uspokojivou bezpečnost a profily účinnosti. Pohlaví, etnická příslušnost, věk, genotyp interleukinu-28B (IL28B), stav cirhózy a výchozí hladiny HCV RNA neovlivňují celkovou míru SVR u pacientů léčených EBR/GZR.

Farmakokinetická (PK) studie elbasviru a grazopreviru byla hodnocena u 16 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a terminálním onemocněním ledvin (ESRD) na udržovací hemodialýze a odpovídajících zdravých kontrol. Ve srovnání se subjekty s odpovídajícími zdravými kontrolami byla plocha pod křivkami (AUC) elbasviru u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD 99 % a 86 %; hodnoty AUC grazopreviru u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byly 85 % a ESRD 83 %. Farmakokinetická studie ukázala, že u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na udržovací hemodialýze není nutná úprava dávkování EBR/GZR.

Studie fáze 3 C-SUFER hodnotila bezpečnost a účinnost EBR/GZR BV po dobu 12 týdnů u celkem 235 dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV GT-1 s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.42 Asi 82 ​​% pacientů mělo chronické onemocnění ledvin (CKD) stadium 5 a zbývajících 18 % pacientů mělo CKD stadium 4. Úplný soubor a modifikovaný úplný soubor analýz pro SVR12 u pacientů, kteří dostávali 12týdenní léčbu, bylo 94 %. respektive 99 %. Nedetekovatelné hladiny HCV RNA při léčbě v týdnech 4 a 12 byly 90 % a 100 %, v tomto pořadí. U pacientů s ESRD byla celková SVR12 98,9 %. Žádný pacient nevysadil studované léky kvůli nežádoucím účinkům. Kromě toho byly konstituční a laboratorní abnormality mírné ve stupních a měly nižší frekvenci ve srovnání s kontrolní skupinou. Tato rozsáhlá studie ukazuje, že léčba EBR/GZR je účinná a bezpečná pro pacienty s HCV-1 s těžkým poškozením ledvin a pacienty s terminálním onemocněním ledvin.

Ačkoli byla v mnoha studiích hodnocena monoterapie peginterferonem a kombinovaná léčba peginterferonem a nízkou dávkou RBV po dobu 24–48 týdnů, účinnost léčebných režimů byla pouze mírná (míra SVR asi 60 %). Kromě toho se u pacientů infikovaných HCV, kteří podstupovali hemodialýzu, často vyskytovaly AE a SAE při léčbě pomocí terapií založených na IFN. Pozoruhodný byl výrazný pokles hladiny hemoglobinu během léčby u pacientů, kteří dostávali kombinovanou terapii peginterferonem s nízkou dávkou RBV, což si vyžádalo významné snížení dávky RBV a podporu vysokou dávkou látky stimulující erytrocyty (ESA).

Díky léčbě DAA bez IFN mají pacienti infikovaní HCV vynikající míru SVR, nízkou míru SAE a AE při léčbě, kratší dobu léčby a nízkou zátěž pilulkami. Farmakokinetická studie EBR/GZR prokazuje vynikající bezpečnostní profily a úpravu dávky pro režim EBR/GZR u subjektů s různým stupněm poškození ledvin. Studie C-SURFER prokázala vynikající antivirové účinky při léčbě a mimo terapii u pacientů infikovaných HCV GT-1a a GT-1b, kteří dostávali EBR/GZR. Do studie C-SURFER však bylo zařazeno pouze omezené množství pacientů asijského původu, takže bezpečnost a účinnost u této skupiny pacientů musí být ještě potvrzena. Na základě vynikajících profilů bezpečnosti a účinnosti léčby EBR/GZR u pacientů infikovaných HCV GT-1b s normální funkcí ledvin se snažíme vyhodnotit bezpečnost a účinnost EBR/GZR po dobu 12 týdnů u dosud neléčených a již dříve léčených HCV GT -1b pacientů na hemodialýze v asijské populaci, kteří užívali HCV GT-1b pacientů léčených peginterferonem a ribavirinem po dobu 48 týdnů jako historickou kontrolu.