혈액투석을 받는 HCV-1b 환자를 위한 EBR/GZR

C 형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 혈액 투석 환자의 주요 동반 이환 상태로 남아 있습니다. 혈액투석 환자의 HCV 감염 발생률과 유병률은 일반인보다 훨씬 높으며 병원내 HCV 전파율이 높기 때문입니다. HCV 유전자형 분포와 관련하여 HCV 유전자형 1(GT-1) 감염은 전 세계적으로 가장 흔한 감염 유형이며 혈액 투석(HD)을 받는 HCV 감염 개체의 유전자형 분포는 정상인 HCV 감염 개체에서 관찰되는 것과 유사합니다. 신장 기능. 비-HCV 감염 혈액투석 환자와 비교하여, HCV-감염 환자는 간 관련 이환율 및 사망률의 위험이 증가하였다. 신장이식을 받는 HCV 감염 혈액투석 환자는 유지 투석을 유지하는 환자보다 생존율이 유리하지만, 이 환자들은 여전히 ​​환자 및 이식 생존율이 낮고 인터페론(IFN) 기반 요법에 대한 반응도 좋지 않습니다. HCV 감염을 근절한 환자는 유지 투석을 받든 신장 이식을 받든 생화학적, 바이러스학적, 조직학적 반응이 개선되었습니다.

만성 HCV 감염이 있는 혈액투석 환자의 약 1/3은 기존의 IFN 또는 페그인터페론 단일 요법으로 지속적인 바이러스 반응(SVR)을 달성합니다. 또한 IFN 기반 단일 요법을 받는 환자의 18-30%는 부작용(AE)으로 인해 조기에 치료를 중단했습니다. 정상적인 신기능을 가진 HCV 감염 환자에서 IFN에 리바비린을 추가하면 SVR률이 더 향상되지만 리바비린은 생명을 위협하는 용혈성 빈혈에 대한 우려 때문에 HCV 감염 혈액투석 환자 치료에 금기인 것으로 여겨져 왔다. 최근 파일럿 연구에서는 HCV 감염 혈액투석 치료를 위해 IFN에 저용량 리바비린(주 3회 200mg에서 매일 400mg, 목표 농도 10-15μmol/L에 도달하도록 조정)을 추가할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 환자. 일반적으로 병용요법의 SVR률과 무반응, 중증 빈혈 및/또는 심부전으로 인한 조기 중단률은 각각 56%와 22%이다. 이러한 소규모 연구를 바탕으로 2011년 8월 미국 식품의약국(FDA)은 저용량 리바비린(매일 200mg)을 HCV 감염 혈액투석 환자 치료용으로 승인했습니다.30 페그인터페론 알파-2a(135μg/주)와 저용량 리바비린(RBV)(200mg/일) 병용 요법 또는 페그인터페론(135μg/주) 단독 요법의 효능과 안전성을 비교하기 위해 최근에 잘 수행된 2건의 무작위 대조 연구 혈액투석을 받는 치료 경험이 없는 HCV GT-1 및 GT-2 감염 개인에서 48주 및 24주 동안 병용 요법 그룹의 SVR률이 단일 요법 그룹의 SVR률보다 높았습니다(64% 대 34%, p < 0.001 HCV GT-1, 74% 대 44%, HCV GT-2의 경우 p < 0.001). 페그인터페론과 저용량 리바비린 병용요법의 SVR률은 페그인터페론 단독요법보다 높다. 이 환자의 약 70-75%는 안전 범위 내에서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위해 고용량의 적혈구 생성 자극제(ESA)가 필요한 임상적으로 유의미한 빈혈을 경험했습니다. 텔라프레비르(TVR) 기반 삼중 요법이 이전의 페그인터페론과 RBV에 좋은 효능으로 반응하지 않고 혈액 투석을 받는 4명의 HCV-1 환자를 치료하는 데 사용되었지만 추가된 치료 중 부작용(AE)과 알약 부담으로 인해 이 에이전트의 광범위한 사용.

최근 IFN-free 직접작용 항바이러스제(DAA)의 등장으로 일반 환자에서 우수한 효능과 안전성을 바탕으로 C형간염 환자의 치료에 대한 패러다임이 바뀌고 있다. 다양한 IFN-free DAA 요법 중에서 엘바스비르/그라조프레비르(EBR/GZR) 치료가 만성 HCV GT-1 및 GT-4 감염 환자를 치료하기 위해 2016년에 승인되었습니다. 12-16주 동안 체중 기반 리바비린을 포함하거나 포함하지 않는 EBR/GZR 치료는 치료 경험이 없는 PR 또는 프로테아제 억제제 기반 치료 경험이 있는 HCV GT-1a, GT-1b 또는 GT에서 94-100%의 SVR12 비율을 달성했습니다. -4명의 환자, 각각(C-EDGE TN, TE, SALVAGE). 또한, HCV GT-1a, GT-1b, GT-4의 HIV 동시감염 환자에서 EBR/GZR을 12주간 사용했을 때 SVR12 비율은 각각 95.3%, 98.0%였다(C-EDGE Coinfection). EBR/GZR 치료 12-16주까지의 높은 SVR률 외에도 전체 안전성 프로파일이 우수하여 약물 관련 부작용으로 인해 치료를 중단한 환자는 1%에 불과했습니다. 체질적 증상과 관련하여 EBR/GZR 치료는 위약군과 비슷한 비율을 보였습니다. 검사실 이상과 관련하여 치료 환자의 약 1% 및 1% 미만이 AST/ALT 상승 및 고빌리루빈혈증을 경험합니다. 체중 기반 리바비린과 함께 EBR/GZR을 투여받은 환자에서 임상적으로 의미 있는 빈혈이 더 흔하게 발생합니다. 종합하면, EBR/GZR을 사용한 치료는 HCV GT-1 또는 4 감염이 있는 HCV 감염 피험자에게 효과적이고 안전합니다. SVR률에 영향을 미치는 잠재적인 요인에 대한 사후 분석은 28, 30, 31 및 93 위치에 베이스라인 NS5A 저항성 관련 변이(RAV)가 있는 GT-1a 감염 환자 중에서 SVR률이 12 몇 주 동안 또는 RBV를 추가하지 않고. 또한 치료 경험이 있는 HCV GT-4 환자도 SVR률 확보를 위해 EBR/GZR + RBV를 16주간 받아야 한다. 이전에 protease inhibitor 기반의 삼제요법에 실패한 GT-1a 또는 GT-1b 환자에서 높은 SVR률을 확보하기 위해 12주간의 GZR/EBR + RBV를 권장한다. 베이스라인 NS5A RAV가 없는 GT-1a 치료 경험이 없거나 PR 경험이 있는 환자, GT-1b 치료 경험이 없거나 PR 경험이 없는 환자 또는 GT-4 치료 경험이 없는 환자의 경우 12주 동안 EBR/GZR은 만족스러운 안전성과 효능 프로파일. 성별, 민족, 연령, 인터루킨-28B(IL28B) 유전자형, 간경화 상태 및 기저 HCV RNA 수준은 EBR/GZR 치료 환자의 전체 SVR률에 영향을 미치지 않습니다.

엘바스비르와 그라조프레비르의 약동학(PK) 연구는 유지 혈액 투석을 받는 중증 신장애 및 말기 신질환(ESRD)이 있는 16명의 피험자와 일치하는 건강한 대조군을 평가했습니다. 일치하는 건강한 대조군과 비교했을 때, 중증 신장애 및 말기신부전 환자에서 엘바스비르의 곡선하 면적(AUC)은 99% 및 86%였습니다. 중증 신장애 및 말기신부전 환자에서 그라조프레비르의 AUC는 각각 85% 및 83%였습니다. 약동학 연구에서 EBR/GZR의 용량 조절은 중증 신장애 환자 또는 유지 혈액투석 중인 환자에게 필요하지 않은 것으로 나타났습니다.

3상 C-SUFER 연구는 총 235명의 치료 경험이 없고 치료 경험이 있는 중증 신장애 또는 ESRD가 있는 HCV GT-1 환자를 대상으로 12주 동안 EBR/GZR BV의 안전성과 효능을 평가했습니다.42 환자의 약 82%가 만성신장질환(CKD) 5기였고, 나머지 18%는 CKD 4기였다. 그리고 각각 99%. 4주 및 12주에 치료 중 검출할 수 없는 HCV RNA 수준은 각각 90% 및 100%였습니다. ESRD 환자에서 전체 SVR12는 98.9%였습니다. 부작용으로 인해 연구 약물을 중단한 환자는 없었습니다. 또한, 체질 및 실험실 이상은 대조군에 비해 등급이 경미하고 빈도가 낮았습니다. 이 대규모 연구는 EBR/GZR 치료가 중증 신장애가 있는 HCV-1 환자와 말기 신질환 환자에게 효과적이고 안전하다는 것을 보여줍니다.

많은 연구에서 페그인터페론 단독요법 및 페그인터페론과 저용량 RBV 병용 요법을 24-48주 동안 평가했지만, 치료 요법의 효능은 미미했습니다(SVR률 약 60%). 또한, 혈액 투석을 받는 HCV 감염 환자에서 IFN 기반 요법에 의한 치료 중 AE 및 SAE가 자주 발생했습니다. 주목할 점은 페그인터페론과 저용량 RBV의 병용 요법을 받는 환자에서 치료 중 헤모글로빈 수치가 현저하게 감소하여 상당한 RBV 용량 감소와 고용량 적혈구 자극제(ESA) 지원이 필요하다는 것입니다.

IFN-free DAA 요법을 받음으로써 HCV 감염 환자는 SVR률이 우수하고 치료 중 SAE 및 AE 비율이 낮으며 치료 기간이 짧고 알약 부담이 적습니다. EBR/GZR의 PK 연구는 다양한 정도의 신장애가 있는 피험자에서 EBR/GZR 요법에 대해 우수한 안전성 프로파일과 용량 조절이 필요하지 않음을 입증합니다. C-SURFER 연구는 EBR/GZR을 투여받은 HCV GT-1a 및 GT-1b 감염 환자에서 각각 우수한 치료 중 및 치료 외 항바이러스 효과를 보여주었다. 그러나 C-SURFER 연구는 아시아계 혈통의 제한된 환자만 등록했기 때문에 이 환자 그룹의 안전성과 효능은 아직 확인되지 않았습니다. 정상 신기능을 가진 HCV GT-1b 감염 환자에 대한 EBR/GZR 치료의 우수한 안전성 및 유효성 프로파일을 기반으로, 치료 경험이 없고 치료 경험이 있는 HCV GT에서 12주 동안 EBR/GZR의 안전성 및 유효성을 평가하는 것을 목표로 합니다. - 과거 대조군으로 48주 동안 페그인터페론 + 리바비린으로 치료받은 HCV GT-1b 환자를 복용하는 아시아 인구에서 혈액 투석을 받는 1b 환자.