EBR/GZR для пациентов с HCV-1b, находящихся на гемодиализе

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), остается основным сопутствующим заболеванием у пациентов, находящихся на гемодиализе. Частота и распространенность ВГС-инфекции у пациентов, находящихся на гемодиализе, намного выше, чем в общей популяции, и объясняются высокой частотой внутрибольничной передачи ВГС. Что касается распределения генотипов ВГС, инфекция ВГС генотипа 1 (GT-1) является наиболее распространенным типом инфекции во всем мире, а распределение генотипов у ВГС-инфицированных лиц, получающих гемодиализ (ГД), аналогично наблюдаемому у ВГС-инфицированных лиц с нормальным почечная функция. По сравнению с пациентами, находящимися на гемодиализе, не инфицированными ВГС, у инфицированных ВГС повышен риск заболеваемости и смертности, связанных с печенью. Несмотря на то, что инфицированные ВГС пациенты, находящиеся на гемодиализе, которые получают трансплантацию почки, имеют преимущества в выживаемости по сравнению с теми, кто остается на поддерживающем диализе, эти пациенты по-прежнему имеют плохую выживаемость пациента и трансплантата, а также плохой ответ на терапию на основе интерферона (ИФН). Напротив, гемодиализ у пациентов, у которых была эрадикирована инфекция HCV, улучшились биохимические, вирусологические и гистологические ответы, независимо от того, находятся ли они на поддерживающем диализе или после трансплантации почки.

Приблизительно у трети пациентов, находящихся на гемодиализе с хронической инфекцией ВГС, достигается устойчивый вирусологический ответ (УВО) при монотерапии традиционными интерферонами или пегинтерфероном. Кроме того, 18-30% пациентов, получающих монотерапию на основе интерферонов, преждевременно прекращают лечение из-за нежелательных явлений (НЯ). Хотя добавление рибавирина к интерферону дополнительно улучшает частоту УВО у инфицированных ВГС пациентов с нормальной функцией почек, рибавирин считается противопоказанным для лечения инфицированных ВГС пациентов, находящихся на гемодиализе, из-за опасений по поводу опасной для жизни гемолитической анемии. Недавние пилотные исследования показали целесообразность добавления низких доз рибавирина (от 200 мг три раза в неделю до 400 мг в день, с поправкой на достижение целевой концентрации 10–15 мкмоль/л) к ИФН для лечения гемодиализа, инфицированного ВГС. пациенты. Как правило, частота УВО и частота преждевременного прекращения лечения из-за нулевого ответа, тяжелой анемии и/или сердечной недостаточности для комбинированной терапии составляют 56% и 22% соответственно. На основании этих небольших исследований в августе 2011 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило низкие дозы рибавирина (200 мг в день) для лечения пациентов, инфицированных ВГС, находящихся на гемодиализе.30 Два недавних хорошо проведенных рандомизированных контролируемых исследования для сравнения эффективности и безопасности комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а (135 мкг/нед) плюс низкие дозы рибавирина (РБВ) (200 мг/сут) или монотерапии пегинтерфероном (135 мкг/сут) неделя) в течение 48 и 24 недель у ранее не получавших лечения пациентов, инфицированных HCV GT-1 и GT-2, получающих гемодиализ, показали, что показатели УВО в группах комбинированной терапии были выше, чем в группах монотерапии (64% против 34%, p < 0,001 для HCV GT-1; 74% против 44%, p < 0,001 для HCV GT-2) соответственно. Хотя частота УВО при комбинированной терапии пегинтерфероном с низкими дозами рибавирина выше, чем при монотерапии пегинтерфероном. Около 70-75% этих пациентов страдали клинически значимой анемией, которая нуждалась в высоких дозах стимуляторов эритропоэза (ESA) для поддержания уровня гемоглобина в пределах безопасного диапазона. Хотя тройная терапия на основе телапревира (TVR) использовалась для лечения 4 пациентов с ВГС-1, находящихся на гемодиализе, которые не реагировали на предыдущую терапию пегинтерфероном плюс рибавирин с хорошей эффективностью, дополнительные нежелательные явления (НЯ) во время лечения и бремя приема таблеток препятствовали лечению. широкое применение этого агента.

Недавнее внедрение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), не содержащих IFN, привело к изменению парадигмы в отношении медикаментозного лечения лиц, инфицированных ВГС, благодаря превосходной эффективности и безопасности у обычных пациентов. Среди различных безинтерфероновых схем ПППД в 2016 году была одобрена терапия элбасвиром/гразопревиром (EBR/GZR) для лечения пациентов с хронической инфекцией HCV GT-1 и GT-4. Лечение EBR/GZR с/без рибавирином на основе массы тела в течение 12-16 недель достигло уровня УВО12 94-100% у ранее не получавших лечения и получавших лечение на основе PR или ингибиторов протеазы ВГС GT-1a, GT-1b или GT -4 пациента соответственно (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Кроме того, частота УВО12 у пациентов с коинфекцией ВИЧ с HCV GT-1a, GT-1b и GT-4 составила 95,3% и 98,0% при использовании EBR/GZR в течение 12 недель (коинфекция C-EDGE). Помимо высоких показателей УВО через 12-16 недель лечения EBR/GZR, общие профили безопасности превосходны: только 1% пациентов прекращают лечение из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Что касается конституциональных симптомов, то лечение EBR/GZR имело сравнимые показатели с группами плацебо. Что касается лабораторных отклонений, примерно у 1% и менее 1% пациентов, получающих лечение, отмечаются повышение уровня АСТ/АЛТ и гипербилирубинемия. Клинически значимая анемия чаще встречается у пациентов, получающих EBR/GZR с рибавирином в зависимости от массы тела. В совокупности лечение EBR/GZR является эффективным и безопасным для HCV-инфицированных субъектов с инфекцией HCV GT-1 или 4. Апостериорный анализ потенциальных факторов, влияющих на частоту УВО, показал, что среди пациентов, инфицированных GT-1a, с исходными ассоциированными вариантами, резистентными к NS5A (RAV) в позициях 28, 30, 31 и 93, частота УВО будет снижена для тех, кто получает 12 недель лечения или без добавления RBV. Кроме того, ранее получавшие лечение пациенты с ВГС GT-4 также должны получать 16 недель EBR/GZR плюс RBV, чтобы обеспечить показатели УВО. У пациентов с GT-1a или GT-1b, у которых предыдущая тройная терапия на основе ингибиторов протеазы оказалась неэффективной, рекомендуется 12 недель GZR/EBR плюс RBV для обеспечения высоких показателей УВО. Для пациентов с GT-1a, ранее не получавших лечения или получавших PR, без наличия исходных NS5A RAV, пациентов с GT-1b, ранее не получавших лечения или получавших PR, или пациентов, ранее не получавших лечения GT-4, EBR/GZR в течение 12 недель обеспечивает удовлетворительную безопасность и профили эффективности. Пол, этническая принадлежность, возраст, генотип интерлейкина-28B (IL28B), статус цирроза печени и исходные уровни РНК HCV не влияют на общую частоту УВО у пациентов, получающих лечение EBR/GZR.

Фармакокинетическое (ФК) исследование элбасвира и гразопревира проводилось у 16 ​​пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН), находящихся на поддерживающем гемодиализе, и у здоровых лиц контрольной группы. По сравнению с субъектами со здоровым контролем площадь под кривыми (AUC) элбасвира у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной почечной недостаточностью составляла 99% и 86%; AUC гразопревира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности составляли 85% и 83% соответственно. Фармакокинетическое исследование показало, что коррекция дозировки EBR/GZR не требуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тех, кто находится на поддерживающем гемодиализе.

В 3-й фазе исследования C-SUFER оценивалась безопасность и эффективность EBR/GZR BV в течение 12 недель у 235 ранее не получавших лечения и получавших лечение пациентов с ВГС GT-1 с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной почечной недостаточностью.42 Около 82% пациентов имели 5-ю стадию хронической болезни почек (ХБП), а оставшиеся 18% пациентов имели 4-ю стадию ХБП. Полный и модифицированный анализы полного набора для УВО12 у пациентов, получавших 12 недель лечения, составили 94%. и 99% соответственно. Неопределяемые уровни РНК ВГС во время лечения на 4-й и 12-й неделях составляли 90% и 100% соответственно. У пациентов с тХПН общий УВО12 составил 98,9%. Ни один пациент не прекратил прием исследуемых препаратов из-за нежелательных явлений. Кроме того, конституциональные и лабораторные отклонения были легкими по степени и встречались реже по сравнению с контрольной группой. Это крупномасштабное исследование показывает, что лечение с помощью EBR/GZR является эффективным и безопасным для пациентов с ВГС-1 с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Хотя монотерапия пегинтерфероном и комбинированная терапия пегинтерфероном плюс низкие дозы рибавирина в течение 24-48 недель оценивались во многих исследованиях, эффективность этих схем лечения была лишь умеренной (уровень УВО около 60%). Кроме того, НЯ и СНЯ во время лечения препаратами на основе интерферона часто встречались у пациентов с ВГС, получающих гемодиализ. Следует отметить выраженное снижение уровня гемоглобина во время лечения у пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и низкими дозами рибавирина, что требует значительного снижения дозы рибавирина и поддержки высокими дозами стимуляторов эритроцитов (ESA).

Получая терапию ПППД без IFN, инфицированные ВГС пациенты имеют отличные показатели УВО, низкие показатели SAE и AE во время лечения, более короткую продолжительность лечения и небольшое количество таблеток. Фармакокинетическое исследование EBR/GZR доказывает отличные профили безопасности и отсутствие необходимости в коррекции дозы для режима EBR/GZR у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Исследование C-SURFER показало отличные противовирусные эффекты во время лечения и после него у пациентов, инфицированных HCV GT-1a и GT-1b, получающих EBR/GZR, соответственно. Однако в исследование C-SURFER было включено лишь ограниченное число пациентов азиатского происхождения, поэтому безопасность и эффективность в этой группе пациентов еще предстоит подтвердить. Основываясь на превосходных профилях безопасности и эффективности лечения EBR/GZR у пациентов, инфицированных HCV GT-1b, с нормальной функцией почек, мы стремимся оценить безопасность и эффективность EBR/GZR в течение 12 недель у ранее не получавших лечения и получавших лечение пациентов с GT HCV. -1b пациенты, находящиеся на гемодиализе среди азиатского населения, принимавшие пациентов с ВГС GT-1b, получавших пегинтерферон плюс рибавирин в течение 48 недель в качестве исторического контроля.