EBR/GZR para pacientes com HCV-1b recebendo hemodiálise

A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) continua sendo uma comorbidade importante em pacientes em hemodiálise. As taxas de incidência e prevalência da infecção pelo HCV em pacientes em hemodiálise são muito maiores do que na população em geral e são atribuídas às altas taxas de transmissão nosocomial do HCV. Com relação à distribuição do genótipo do VHC, a infecção pelo genótipo 1 (GT-1) do VHC é o tipo de infecção mais prevalente em todo o mundo e a distribuição do genótipo em indivíduos infectados pelo VHC em hemodiálise (HD) é semelhante à observada em indivíduos infectados pelo VHC com função renal. Em comparação com pacientes em hemodiálise não infectados pelo VHC, os pacientes infectados pelo VHC apresentam riscos aumentados de morbidade e mortalidade relacionadas ao fígado. Embora os pacientes em hemodiálise infectados pelo VHC que recebem transplante renal tenham vantagens de sobrevida em relação aos que permanecem em diálise de manutenção, esses pacientes ainda têm baixa sobrevida do paciente e do enxerto, bem como têm respostas ruins à terapia baseada em interferon (IFN). os pacientes que erradicam a infecção pelo HCV apresentam respostas bioquímicas, virológicas e histológicas melhoradas, seja em diálise de manutenção ou após transplante renal.

Aproximadamente um terço dos pacientes em hemodiálise com infecção crônica por HCV alcança resposta virológica sustentada (SVR) por monoterapia convencional com IFN ou peginterferon. Embora a adição de ribavirina ao IFN melhore ainda mais a taxa de RVS em pacientes infectados pelo VHC com função renal normal, a ribavirina foi considerada contraindicada para tratar pacientes em hemodiálise infectados pelo VHC devido à preocupação com anemia hemolítica com risco de vida. Recentemente, estudos piloto indicaram a viabilidade de adicionar ribavirina em baixa dose (200 mg três vezes por semana a 400 mg diários, ajustada para atingir uma concentração alvo de 10-15 μmol/L) ao IFN para tratamento de hemodiálise infectada pelo VHC pacientes. Geralmente, a taxa de RVS e a taxa de descontinuação prematura devido a resposta nula, anemia grave e/ou insuficiência cardíaca para terapia combinada são de 56% e 22%, respectivamente. Com base nesses estudos de pequena escala, a ribavirina em baixa dose (200 mg diários) foi aprovada em agosto de 2011 pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar pacientes em hemodiálise infectados pelo HCV.30 Dois recentes estudos controlados randomizados bem conduzidos para comparar a eficácia e a segurança da terapia combinada com peginterferon alfa-2a (135 μg/semana) mais ribavirina em dose baixa (RBV) (200 mg/dia) ou monoterapia com peginterferon (135 μg/ semana) por 48 e 24 semanas em indivíduos infectados pelo VHC GT-1 e GT-2 virgens de tratamento recebendo hemodiálise mostraram que as taxas de RVS dos grupos de terapia combinada foram maiores do que as dos grupos de monoterapia (64% versus 34%, p < 0,001 para HCV GT-1; 74% versus 44%, p < 0,001 para HCV GT-2), respectivamente. Embora a taxa de RVS da terapia combinada com peginterferon mais ribavirina em dose baixa seja maior do que a da monoterapia com peginterferon. Cerca de 70-75% desses pacientes apresentaram anemia clinicamente significativa, necessitando de altas doses de agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs) para manter o nível de hemoglobina dentro da faixa de segurança. Embora a terapia tripla baseada em telaprevir (TVR) tenha sido usada para tratar 4 pacientes com HCV-1 em hemodiálise que não responderam ao peginterferon mais RBV com boa eficácia, os eventos adversos (EAs) adicionados durante o tratamento e a carga de pílulas impediram a uso generalizado deste agente.

A recente introdução de agentes antivirais de ação direta (DAAs) isentos de IFN trouxe uma mudança de paradigma em relação ao tratamento médico para indivíduos infectados pelo VHC, com base na excelente eficácia e segurança em pacientes comuns. Entre os vários regimes de DAA sem IFN, o tratamento com elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) foi aprovado em 2016 para tratar pacientes com infecção crônica pelo VHC GT-1 e GT-4. O tratamento com EBR/GZR com/sem ribavirina baseada no peso por 12-16 semanas alcançou uma taxa de SVR12 de 94-100% em pacientes virgens de tratamento e PR ou tratados com inibidores de protease experimentados com HCV GT-1a, GT-1b ou GT -4 pacientes, respectivamente (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Além disso, as taxas de SVR12 em pacientes coinfectados com HIV com HCV GT-1a, GT-1b e GT-4 foram de 95,3% e 98,0% usando EBR/GZR por 12 semanas (coinfecção C-EDGE). Além das altas taxas de RVS em 12-16 semanas de tratamento com EBR/GZR, os perfis gerais de segurança são excelentes, com apenas 1% dos pacientes descontinuando o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao medicamento. Com relação aos sintomas constitucionais, o tratamento com EBR/GZR teve taxas comparáveis ​​aos braços do placebo. Com relação às anormalidades laboratoriais, cerca de 1% e menos de 1% dos pacientes em tratamento apresentam elevação de AST/ALT e hiperbilirrubinemia. Anemia clinicamente significativa é mais comumente encontrada em pacientes recebendo EBR/GZR com ribavirina baseada no peso. Em conjunto, o tratamento com EBR/GZR é eficaz e seguro para indivíduos infectados por HCV com infecção por HCV GT-1 ou 4. As análises post-hoc para fatores potenciais que afetam as taxas de RVS mostraram que entre os pacientes infectados com GT-1a com variantes associadas resistentes a NS5A (RAVs) na posição de 28, 30, 31 e 93, as taxas de RVS serão comprometidas para aqueles que recebem 12 semanas de tratamento ou sem adição de RBV. Além disso, pacientes com HCV GT-4 com experiência em tratamento também devem receber 16 semanas de EBR/GZR mais RBV para garantir as taxas de RVS. Em pacientes GT-1a ou GT-1b que falharam na terapia tripla baseada em inibidor de protease anterior, 12 semanas de GZR/EBR mais RBV são recomendados para garantir as altas taxas de RVS. Para pacientes virgens de tratamento GT-1a ou com experiência em RP sem a presença de RAVs NS5A de linha de base, pacientes virgens de tratamento com GT-1b ou com experiência em RP ou pacientes virgens de tratamento com GT-4, EBR/GZR por 12 semanas oferece segurança satisfatória e perfis de eficácia. Sexo, etnia, idade, genótipo da interleucina-28B (IL28B), estado de cirrose e níveis basais de RNA do VHC não afetam as taxas globais de RVS em pacientes tratados com EBR/GZR.

O estudo farmacocinético (PK) de elbasvir e grazoprevir foi avaliado em 16 indivíduos com insuficiência renal grave e doença renal terminal (ESRD) em hemodiálise de manutenção e controles saudáveis ​​pareados. Em comparação com indivíduos com controles saudáveis ​​pareados, a área sob as curvas (AUCs) de elbasvir em indivíduos com insuficiência renal grave e doença renal terminal foi de 99% e 86%; as AUCs de grazoprevir em indivíduos com insuficiência renal grave e insuficiência renal terminal foram de 85% e 83%, respectivamente. O estudo farmacocinético indicou que não são necessários ajustes posológicos de EBR/GZR em pacientes com insuficiência renal grave ou em hemodiálise de manutenção.

O estudo C-SUFER de fase 3 avaliou a segurança e a eficácia de EBR/GZR BV por 12 semanas em um total de 235 pacientes virgens de tratamento e com experiência em tratamento HCV GT-1 com insuficiência renal grave ou ESRD.42 Cerca de 82% dos pacientes tinham doença renal crônica (DRC) estágio 5, e os 18% restantes dos pacientes tinham DRC estágio 4. As análises do conjunto completo e do conjunto completo modificado para SVR12 em pacientes recebendo 12 semanas de tratamento foram de 94% e 99%, respectivamente. Os níveis indetectáveis ​​de RNA do VHC durante o tratamento nas semanas 4 e 12 foram de 90% e 100%, respectivamente. Em pacientes com ESRD, o SVR12 geral foi de 98,9%. Nenhum paciente descontinuou os medicamentos do estudo devido a eventos adversos. Além disso, as anormalidades constitucionais e laboratoriais foram leves em graus e foram mais baixas em frequência, em comparação com o braço de controle. Este estudo em larga escala mostra que o tratamento com EBR/GZR é eficaz e seguro para pacientes com HCV-1 com insuficiência renal grave e para aqueles com doença renal terminal.

Embora a monoterapia com peginterferon e a terapia combinada com peginterferon mais baixa dose de RBV por 24-48 semanas tenham sido avaliadas em muitos estudos, a eficácia dos regimes de tratamento foi apenas modesta (taxa de RVS de cerca de 60%). Além disso, os EAs e SAEs durante o tratamento por terapias baseadas em IFN foram frequentemente encontrados em pacientes infectados pelo HCV em hemodiálise. Digno de nota foi a diminuição pronunciada do nível de hemoglobina durante o tratamento em pacientes recebendo terapia combinada de peginterferon mais RBV em baixa dose, necessitando de redução significativa da dose de RBV e suporte de agente estimulante de eritrócitos (AEE) em alta dose.

Ao receber terapias DAA sem IFN, os pacientes infectados pelo HCV têm excelentes taxas de RVS, baixas taxas de SAE e AE durante o tratamento, menor duração do tratamento e baixa carga de comprimidos. O estudo farmacocinético de EBR/GZR comprova os excelentes perfis de segurança e o ajuste de dose não é necessário para o regime EBR/GZR em indivíduos com vários graus de insuficiência renal. O estudo C-SURFER mostrou os excelentes efeitos antivirais no tratamento e fora da terapia em pacientes infectados pelo VHC GT-1a e GT-1b recebendo EBR/GZR, respectivamente. No entanto, o estudo C-SURFER inscreveu apenas pacientes limitados de ascendência asiática, tornando a segurança e a eficácia neste grupo de pacientes ainda a serem confirmadas. Com base nos excelentes perfis de segurança e eficácia do tratamento com EBR/GZR para pacientes infectados pelo VHC GT-1b com função renal normal, pretendemos avaliar a segurança e eficácia do EBR/GZR por 12 semanas em pacientes virgens de tratamento e com experiência em tratamento com VHC GT -1b pacientes recebendo hemodiálise na população asiática, tomando pacientes HCV GT-1b tratados com peginterferon mais ribavirina por 48 semanas como controle histórico.