EBR/GZR für HCV-1b-Patienten, die eine Hämodialyse erhalten

Die Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bleibt eine der Hauptkomorbiditäten bei Hämodialysepatienten. Die Inzidenz- und Prävalenzraten von HCV-Infektionen bei Hämodialysepatienten sind viel höher als in der Allgemeinbevölkerung und werden den hohen Raten nosokomialer HCV-Übertragung zugeschrieben. In Bezug auf die HCV-Genotypverteilung ist die HCV-Genotyp-1-(GT-1)-Infektion weltweit die am weitesten verbreitete Infektionsart, und die Genotypverteilung bei HCV-infizierten Personen, die eine Hämodialyse (HD) erhalten, ist ähnlich der bei HCV-infizierten Personen mit normaler Hämodialyse Nierenfunktion. Im Vergleich zu nicht-HCV-infizierten Hämodialysepatienten haben HCV-infizierte Patienten ein erhöhtes Risiko für leberbedingte Morbidität und Mortalität. Obwohl HCV-infizierte Hämodialysepatienten, die eine Nierentransplantation erhalten, Überlebensvorteile gegenüber jenen haben, die in der Erhaltungsdialyse bleiben, haben diese Patienten immer noch ein schlechtes Patienten- und Transplantatüberleben und sprechen schlecht auf eine Interferon (IFN)-basierte Therapie an. Im Gegensatz dazu Hämodialyse Patienten, die die HCV-Infektion ausrotten, zeigen verbesserte biochemische, virologische und histologische Reaktionen, sei es bei einer Erhaltungsdialyse oder nach einer Nierentransplantation.

Etwa ein Drittel der Hämodialysepatienten mit chronischer HCV-Infektion erreichen ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) durch eine konventionelle IFN- oder Peginterferon-Monotherapie. Darüber hinaus brachen 18-30 % der Patienten, die eine IFN-basierte Monotherapie erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs) vorzeitig ab. Obwohl die Zugabe von Ribavirin zu IFN die SVR-Rate bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion weiter verbessert, wurde Ribavirin aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer lebensbedrohlichen hämolytischen Anämie als kontraindiziert für die Behandlung von HCV-infizierten Hämodialysepatienten angesehen. Kürzlich haben Pilotstudien die Machbarkeit der Zugabe von niedrig dosiertem Ribavirin (200 mg dreimal pro Woche bis täglich 400 mg, angepasst, um eine Zielkonzentration von 10-15 μmol/l zu erreichen) zu IFN zur Behandlung von HCV-infizierter Hämodialyse gezeigt Patienten. Im Allgemeinen betragen die SVR-Rate und die vorzeitige Abbruchrate aufgrund von Null-Response, schwerer Anämie und/oder Herzinsuffizienz bei der Kombinationstherapie 56 % bzw. 22 %. Basierend auf diesen kleinen Studien wurde niedrig dosiertes Ribavirin (täglich 200 mg) im August 2011 von der U.S. Food and Drug Administration zur Behandlung von HCV-infizierten Hämodialysepatienten zugelassen.30 Zwei kürzlich gut durchgeführte randomisierte Kontrollstudien zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a (135 μg/Woche) plus niedrig dosiertem Ribavirin (RBV) (200 mg/Tag) oder einer Monotherapie mit Peginterferon (135 μg/Tag) Woche) für 48 und 24 Wochen bei behandlungsnaiven HCV GT-1- und GT-2-infizierten Personen, die eine Hämodialyse erhielten, zeigte sich, dass die SVR-Raten der Kombinationstherapiegruppen höher waren als die der Monotherapiegruppen (64 % gegenüber 34 %, p < 0,001 für HCV GT-1: 74 % gegenüber 44 %, p < 0,001 für HCV GT-2). Obwohl die SVR-Rate der Kombinationstherapie mit Peginterferon plus niedrig dosiertem Ribavirin höher ist als die der Peginterferon-Monotherapie. Etwa 70–75 % dieser Patienten erlitten eine klinisch signifikante Anämie, die eine hohe Dosis an Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESAs) erforderte, um den Hämoglobinspiegel innerhalb des Sicherheitsbereichs zu halten. Obwohl eine auf Telaprevir (TVR) basierende Dreifachtherapie zur Behandlung von 4 HCV-1-Patienten unter Hämodialyse eingesetzt wurde, die auf vorherige Behandlung mit Peginterferon plus RBV nicht mit guter Wirksamkeit ansprachen, schlossen die zusätzlichen unerwünschten Ereignisse (AEs) während der Behandlung und die Pillenbelastung dies aus weit verbreitete Verwendung dieses Mittels.

Die kürzliche Einführung von IFN-freien direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAAs) hat einen Paradigmenwechsel in Bezug auf die medizinische Behandlung von HCV-infizierten Personen bewirkt, basierend auf der hervorragenden Wirksamkeit und Sicherheit bei normalen Patienten. Unter den verschiedenen IFN-freien DAA-Schemata wurde 2016 die Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR) zur Behandlung von Patienten mit chronischer HCV-GT-1- und GT-4-Infektion zugelassen. Die Behandlung mit EBR/GZR mit/ohne gewichtsbasiertem Ribavirin für 12–16 Wochen erreichte eine SVR12-Rate von 94–100 % bei behandlungsnaiven und PR- oder Protease-Inhibitor-basierten behandlungserfahrenen HCV GT-1a, GT-1b oder GT -4 Patienten (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Darüber hinaus betrugen die SVR12-Raten bei HIV-koinfizierten Patienten mit HCV GT-1a, GT-1b und GT-4 95,3 % und 98,0 % bei Anwendung von EBR/GZR für 12 Wochen (C-EDGE-Koinfektion). Zusätzlich zu den hohen SVR-Raten nach 12-16 Wochen EBR/GZR-Behandlung sind die allgemeinen Sicherheitsprofile ausgezeichnet, wobei nur 1 % der Patienten die Behandlung aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse abbrechen. Hinsichtlich konstitutioneller Symptome hatte die Behandlung mit EBR/GZR vergleichbare Raten wie die Placebo-Arme. In Bezug auf Laboranomalien kommt es bei etwa 1 % und weniger als 1 % der behandelten Patienten zu AST/ALT-Erhöhungen und Hyperbilirubinämie. Eine klinisch signifikante Anämie tritt häufiger bei Patienten auf, die EBR/GZR mit gewichtsbasiertem Ribavirin erhalten. Zusammengenommen ist die Behandlung mit EBR/GZR wirksam und sicher für HCV-infizierte Personen mit HCV-GT-1- oder -4-Infektion. Die Post-hoc-Analysen für potenzielle Faktoren, die die SVR-Raten beeinflussen, zeigten, dass bei GT-1a-infizierten Patienten mit NS5A-resistenten assoziierten Varianten (RAVs) zu Studienbeginn an den Positionen 28, 30, 31 und 93 die SVR-Raten für diejenigen, die 12 erhalten, beeinträchtigt sein werden Behandlungswochen oder ohne Zugabe von RBV. Darüber hinaus sollten behandlungserfahrene HCV-GT-4-Patienten auch 16 Wochen EBR/GZR plus RBV erhalten, um die SVR-Raten zu sichern. Bei GT-1a- oder GT-1b-Patienten, bei denen eine vorherige Proteaseinhibitor-basierte Dreifachtherapie versagt, werden 12 Wochen GZR/EBR plus RBV empfohlen, um die hohen SVR-Raten zu sichern. Für GT-1a-therapienaive oder PR-erfahrene Patienten ohne das Vorhandensein von NS5A-RAVs zu Studienbeginn, GT-1b-therapienaive oder PR-erfahrene Patienten oder GT-4-therapienaive Patienten bieten EBR/GZR für 12 Wochen eine zufriedenstellende Sicherheit und Wirksamkeitsprofile. Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Interleukin-28B (IL28B)-Genotyp, Zirrhosestatus und HCV-RNA-Ausgangswerte haben keinen Einfluss auf die Gesamt-SVR-Raten bei EBR/GZR-behandelten Patienten.

Die pharmakokinetische (PK)-Studie zu Elbasvir und Grazoprevir wurde an 16 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Erhaltungs-Hämodialyse und entsprechenden gesunden Kontrollpersonen ausgewertet. Im Vergleich zu Probanden mit entsprechenden gesunden Kontrollpersonen betrug die Fläche unter den Kurven (AUCs) von Elbasvir bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD 99 % bzw. 86 %; die AUCs von Grazoprevir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrugen 85 % bzw. 83 %. Die pharmakokinetische Studie zeigte, dass Dosisanpassungen von EBR/GZR bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten, die eine Hämodialyse-Erhaltungstherapie erhalten, nicht erforderlich sind.

Die Phase-3-Studie C-SUFER untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von EBR/GZR BV über 12 Wochen bei insgesamt 235 behandlungsnaiven und behandlungserfahrenen HCV-GT-1-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD.42 Etwa 82 % der Patienten hatten eine chronische Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 5 und die restlichen 18 % der Patienten hatten ein CKD-Stadium 4. Die Full-Set- und die modifizierte Full-Set-Analyse für SVR12 bei Patienten, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, betrug 94 % bzw. 99%. Nicht nachweisbare HCV-RNA-Spiegel während der Behandlung betrugen in Woche 4 und 12 90 % bzw. 100 %. Bei Patienten mit ESRD betrug die Gesamt-SVR12 98,9 %. Kein Patient brach die Studienmedikamente aufgrund von Nebenwirkungen ab. Darüber hinaus waren die konstitutionellen und die Laboranomalien im Vergleich zum Kontrollarm milder und weniger häufig. Diese groß angelegte Studie zeigt, dass die Behandlung mit EBR/GZR für HCV-1-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium wirksam und sicher ist.

Obwohl Peginterferon-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Peginterferon plus niedrig dosiertem RBV für 24–48 Wochen in vielen Studien untersucht wurden, war die Wirksamkeit der Behandlungsschemata nur mäßig (SVR-Rate etwa 60 %). Darüber hinaus wurden die UE und SUE während der Behandlung durch IFN-basierte Therapien häufig bei HCV-infizierten Patienten beobachtet, die eine Hämodialyse erhielten. Bemerkenswert war die ausgeprägte Abnahme des Hämoglobinspiegels während der Behandlung bei Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Peginterferon plus niedrig dosiertem RBV erhielten, was eine signifikante Reduzierung der RBV-Dosis und eine Unterstützung durch hochdosierte Erythrozyten-stimulierende Wirkstoffe (ESA) erforderlich machte.

Durch den Erhalt von IFN-freien DAA-Therapien haben HCV-infizierte Patienten ausgezeichnete SVR-Raten, niedrige SAE- und AE-Raten während der Behandlung, eine kürzere Behandlungsdauer und eine geringe Pillenbelastung. Die PK-Studie von EBR/GZR beweist die hervorragenden Sicherheitsprofile, und eine Dosisanpassung ist für das EBR/GZR-Regime bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades nicht erforderlich. Die C-SURFER-Studie zeigte die hervorragenden antiviralen Wirkungen während und außerhalb der Behandlung bei mit HCV GT-1a bzw. GT-1b infizierten Patienten, die EBR/GZR erhielten. In die C-SURFER-Studie wurden jedoch nur wenige Patienten asiatischer Abstammung aufgenommen, sodass die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe noch bestätigt werden muss. Basierend auf den hervorragenden Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen der EBR/GZR-Behandlung bei HCV-GT-1b-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion wollen wir die Sicherheit und Wirksamkeit von EBR/GZR für 12 Wochen bei behandlungsnaiven und behandlungserfahrenen HCV-GT bewerten -1b-Patienten, die Hämodialyse erhalten, in der asiatischen Bevölkerung, die HCV-GT-1b-Patienten einnahmen, die 48 Wochen lang mit Peginterferon plus Ribavirin als historische Kontrolle behandelt wurden.