EBR/GZR hemodialízisben részesülő HCV-1b betegek számára

A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés továbbra is a hemodializált betegek fő társbetegsége. A HCV-fertőzés incidenciája és prevalenciája a hemodializált betegeknél sokkal magasabb, mint az általános populációban, és a nozokomiális HCV-átvitel magas arányának tulajdonítható. Ami a HCV genotípus eloszlását illeti, a HCV 1-es genotípus (GT-1) fertőzés a fertőzés legelterjedtebb típusa világszerte, és a hemodialízisben (HD) részesülő HCV-fertőzött egyének genotípus-eloszlása ​​hasonló a normál állapotú HCV-fertőzött egyéneknél megfigyelthez. veseműködés. A nem HCV-fertőzött hemodializált betegekhez képest a HCV-fertőzött betegeknél nagyobb a májbetegséggel összefüggő morbiditás és mortalitás kockázata. Bár a vesetranszplantáción átesett HCV-fertőzött hemodializált betegek túlélési előnye a fenntartó dialízisben maradókkal szemben, ezeknek a betegeknek továbbra is rossz a betegek és a graft túlélése, valamint rosszul reagálnak az interferon (IFN) alapú terápiára. Ezzel szemben a hemodialízis A HCV-fertőzést felszámoló betegek biokémiai, virológiai és szövettani válaszai javultak, akár fenntartó dialízis alatt, akár vesetranszplantáció után.

A krónikus HCV-fertőzésben szenvedő hemodializált betegek körülbelül egyharmada ér el tartós virológiai választ (SVR) hagyományos IFN- vagy peginterferon-monoterápia hatására. Ezenkívül az IFN-alapú monoterápiában részesülő betegek 18-30%-a idő előtt abbahagyta a kezelést nemkívánatos események (AE) miatt. Bár a ribavirin hozzáadása az IFN-hez tovább javítja a normál vesefunkciójú HCV-fertőzött betegek SVR-arányát, a ribavirint ellenjavalltnak tekintik HCV-fertőzött hemodializált betegek kezelésére, az életveszélyes hemolitikus anémia miatt. A közelmúltban végzett kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a HCV-vel fertőzött hemodialízis kezelésében megvalósítható az alacsony dózisú ribavirin (hetente háromszor 200 mg a napi 400 mg-hoz, a 10-15 μmol/L célkoncentráció eléréséhez igazítva) kiegészítése. betegek. Általában az SVR aránya 56%, illetve 22% a null-reakció, súlyos vérszegénység és/vagy szívelégtelenség miatti idő előtti abbahagyások aránya kombinált terápia esetén. E kisméretű vizsgálatok alapján az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága 2011 augusztusában engedélyezte az alacsony dózisú ribavirint (napi 200 mg) HCV-fertőzött hemodializált betegek kezelésére.30 Két közelmúltban végzett, jól lefolytatott randomizált kontrollvizsgálat a peginterferon alfa-2a (135 μg/hét) és az alacsony dózisú ribavirin (RBV) (200 mg/nap) vagy a peginterferon monoterápia (135 μg/hét) kombinációs terápia hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása. héten) 48 és 24 hétig, még nem kezelt HCV GT-1 és GT-2 fertőzött egyéneknél, akik hemodialízisben részesültek, azt mutatták, hogy a kombinált terápiás csoportok SVR-arányai magasabbak voltak, mint a monoterápiás csoportokban (64% versus 34%, p < 0,001 HCV GT-1; 74% versus 44%, p < 0,001 HCV GT-2 esetén). Bár a peginterferon és az alacsony dózisú ribavirin kombinációs terápia SVR-aránya magasabb, mint a peginterferon monoterápia esetén. Ezeknek a betegeknek körülbelül 70-75%-a tapasztalt klinikailag jelentős anémiát, amelyhez nagy dózisú eritropoézist stimuláló szerekre (ESA) volt szükség ahhoz, hogy a hemoglobinszintet a biztonságos tartományon belül tartsák. Bár a telaprevir (TVR) alapú hármas terápiát 4 hemodialízisben részesülő HCV-1 beteg kezelésére alkalmazták, akik nem reagáltak a korábbi peginterferonra és RBV-re jó hatékonysággal, a kezelés során fellépő mellékhatások (AE) és a tabletták terhe kizárta a kezelést. ennek a szernek a széles körű használata.

Az IFN-mentes közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA) közelmúltbeli bevezetése paradigmaváltást hozott a HCV-fertőzött egyének orvosi kezelésében, az átlagos betegeknél tapasztalható kiváló hatékonyság és biztonság alapján. A különböző IFN-mentes DAA-sémák közül az elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) kezelést 2016-ban hagyták jóvá krónikus HCV GT-1 és GT-4 fertőzésben szenvedő betegek kezelésére. A 12-16 hétig tartó EBR/GZR kezelés súlyalapú ribavirinnel vagy anélkül 94-100%-os SVR12-arányt ért el a korábban nem kezelt és PR- vagy proteáz-inhibitor-kezelésben részesült HCV GT-1a, GT-1b vagy GT esetén. -4 beteg, illetve (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Ezen túlmenően, az SVR12 aránya a HCV GT-1a, GT-1b és GT-4 vírussal együtt fertőzött betegeknél 95,3% és 98,0% volt az EBR/GZR 12 hetes alkalmazásával (C-EDGE Coinfection). A 12-16 hetes EBR/GZR kezelés során tapasztalt magas SVR-arány mellett az általános biztonsági profilok is kiválóak, a betegek mindössze 1%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény miatt. Ami az alkotmányos tüneteket illeti, az EBR/GZR-kezelés aránya hasonló volt a placebo-karokhoz képest. Ami a laboratóriumi eltéréseket illeti, a kezelt betegek körülbelül 1%-a, de kevesebb mint 1%-a tapasztal AST/ALT-emelkedést és hyperbilirubinémiát. Klinikailag jelentős anaemia gyakrabban fordul elő azoknál a betegeknél, akik EBR/GZR-t kapnak testtömeg-alapú ribavirinnel. Összességében az EBR/GZR kezelés hatékony és biztonságos a HCV GT-1 vagy 4 fertőzésben szenvedő HCV-fertőzött alanyok számára. Az SVR-arányt befolyásoló potenciális tényezők post-hoc elemzése azt mutatta, hogy a GT-1a-fertőzött betegeknél, akiknek kiindulási NS5A-rezisztens asszociált változatai (RAV) vannak a 28., 30., 31. és 93. pozícióban, az SVR aránya veszélyeztetett lesz a 12-t kapó betegeknél. hetes kezelés vagy RBV hozzáadása nélkül. Ezenkívül a már korábban kezelt HCV GT-4 betegeknek 16 hetes EBR/GZR plusz RBV kezelést kell kapniuk az SVR arányának biztosítása érdekében. Azoknál a GT-1a vagy GT-1b betegeknél, akiknél a korábbi proteázgátló alapú hármas terápia sikertelen volt, 12 hetes GZR/EBR plusz RBV javasolt a magas SVR-arányok biztosítására. GT-1a-kezelésben még nem részesült vagy PR-tapasztalatban szenvedő, kiindulási NS5A RAV-k jelenléte nélkül, GT-1b-kezelésben még nem vagy PR-ban nem részesült betegeknél vagy GT-4-kezelésben még nem részesült betegeknél a 12 hetes EBR/GZR kielégítő biztonságot és hatékonysági profilok. A nem, az etnikai hovatartozás, az életkor, az interleukin-28B (IL28B) genotípus, a cirrhosis állapot és a kiindulási HCV RNS-szintek nem befolyásolják az EBR/GZR-kezelésben részesülő betegek általános SVR-arányát.

Az elbasvir és grazoprevir farmakokinetikai (PK) vizsgálatát 16, súlyos vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő alanyon értékelték, akik fenntartó hemodialízisben részesültek, és megfelelő egészséges kontrollokat kaptak. A megfelelő egészséges kontrollokkal összehasonlítva az elbasvir görbe alatti területe (AUC) a súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél 99% és 86% volt; a grazoprevir AUC értéke súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél 85%, illetve 83% volt. A farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy az EBR/GZR dózisának módosítása nem szükséges súlyos vesekárosodásban vagy fenntartó hemodialízisben részesülő betegeknél.

A 3. fázisú C-SUFER vizsgálat az EBR/GZR BV biztonságosságát és hatásosságát 12 héten keresztül értékelte összesen 235, még nem kezelt és korábban kezelt, súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő HCV GT-1 betegen.42 A betegek körülbelül 82%-a szenvedett 5. stádiumú krónikus vesebetegségben (CKD), a fennmaradó 18%-ban pedig 4. stádiumú CKD. A 12 hetes kezelésben részesülő betegek teljes készlete és módosított teljes készlete az SVR12-re vonatkozóan 94% volt. illetve 99%. A kezelés során kimutathatatlan HCV RNS szint a 4. és 12. héten 90%, illetve 100% volt. Az ESRD-ben szenvedő betegeknél a teljes SVR12 98,9% volt. Egyetlen beteg sem hagyta abba a vizsgálati gyógyszereket nemkívánatos események miatt. Ezen túlmenően, az alkotmányos és laboratóriumi eltérések enyhék voltak, és gyakrabban fordultak elő, mint a kontroll karban. Ez a nagyszabású vizsgálat azt mutatja, hogy az EBR/GZR-kezelés hatékony és biztonságos a súlyos vesekárosodásban szenvedő HCV-1-betegek és a végstádiumú vesebetegségben szenvedők számára.

Bár sok tanulmányban értékelték a peginterferon monoterápiát és a peginterferonnal és alacsony dózisú RBV-vel 24-48 héten át végzett kombinációs terápiát, a kezelési rendek hatékonysága csak szerény volt (az SVR aránya körülbelül 60%). Ezen túlmenően, az IFN-alapú terápiák kezelés közbeni mellékhatásai és SAE-k gyakran előfordultak hemodialízisben részesülő HCV-fertőzött betegeknél. Figyelemre méltó volt a kezelés alatti kifejezett hemoglobinszint-csökkenés a peginterferon és alacsony dózisú RBV kombinációs terápiában részesülő betegeknél, ami jelentős RBV dóziscsökkentést és nagy dózisú eritrocita stimuláló szer (ESA) támogatását tette szükségessé.

Az IFN-mentes DAA-terápiában részesülő HCV-fertőzött betegek SVR-aránya kiváló, kezelés közbeni SAE- és AE-arányuk alacsony, a kezelés időtartama rövidebb, és a tablettaterhelésük is alacsony. Az EBR/GZR farmakokinetikai vizsgálata azt bizonyítja, hogy a különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az EBR/GZR kezelési rendje során nincs szükség dózismódosításra. A C-SURFER vizsgálat kiváló kezelés közbeni és terápia utáni antivirális hatást mutatott ki HCV GT-1a és GT-1b fertőzött, EBR/GZR-t kapó betegeknél. A C-SURFER-vizsgálat azonban csak korlátozott számú ázsiai származású beteget vont be, így a biztonságosság és a hatásosság ebben a betegcsoportban még megerősítésre vár. A normál vesefunkciójú, HCV GT-1b-vel fertőzött betegek EBR/GZR kezelésének kiváló biztonságossági és hatásossági profilja alapján célunk az EBR/GZR biztonságosságának és hatásosságának értékelése 12 hétig még nem kezelt és már kezelt HCV GT esetén. -1b hemodialízisben részesülő betegek ázsiai populációban, akik HCV GT-1b betegeket vettek peginterferonnal és ribavirinnel 48 hétig kezeltek történelmi kontrollként.