EBR/GZR för HCV-1b-patienter som får hemodialys

Hepatit C-virus (HCV)-infektion förblir en viktig samsjuklighet hos hemodialyspatienter. Incidensen och prevalensen av HCV-infektion hos hemodialyspatienter är mycket högre än de i den allmänna befolkningen och tillskrivs höga frekvenser av nosokomial HCV-överföring. När det gäller HCV genotypdistribution är HCV genotyp 1 (GT-1)-infektion den vanligaste typen av infektion i världen och genotypfördelningen hos HCV-infekterade individer som får hemodialys (HD) liknar den som observerats hos HCV-infekterade individer med normala njurfunktion. Jämfört med icke-HCV-infekterade hemodialyspatienter har HCV-infekterade patienter ökade risker för leverrelaterad sjuklighet och mortalitet. Även om HCV-infekterade hemodialyspatienter som får njurtransplantation har överlevnadsfördelar jämfört med de som är kvar på underhållsdialys, har dessa patienter fortfarande dålig patient- och transplantatöverlevnad, samt har dåliga svar på interferon (IFN)-baserad behandling. Däremot har hemodialys patienter som utrotar HCV-infektion har förbättrade biokemiska, virologiska och histologiska svar, vare sig det är på underhållsdialys eller efter njurtransplantation.

Ungefär en tredjedel av hemodialyspatienter med kronisk HCV-infektion uppnår uthålligt virologiskt svar (SVR) genom konventionell IFN eller peginterferon monoterapi. Dessutom avbröt 18-30 % av patienterna som fick IFN-baserad monoterapi behandlingen i förtid på grund av biverkningar (AE). Även om tillägget av ribavirin till IFN ytterligare förbättrar SVR-frekvensen hos HCV-infekterade patienter med normal njurfunktion, har ribavirin ansetts vara kontraindicerat för behandling av HCV-infekterade hemodialyspatienter på grund av oro för livshotande hemolytisk anemi. Nyligen har pilotstudier visat på möjligheten att lägga till lågdos ribavirin (200 mg tre gånger per vecka till dagligen 400 mg, justerat för att uppnå en målkoncentration på 10-15 μmol/L), till IFN för behandling av HCV-infekterad hemodialys patienter. Generellt är SVR-frekvensen och prematur avbrottsfrekvens på grund av noll-respons, svår anemi och/eller hjärtsvikt för kombinationsbehandling 56 % respektive 22 %. Baserat på dessa småskaliga studier godkändes lågdos ribavirin (200 mg dagligen) i augusti 2011 av U.S. Food and Drug Administration för att behandla HCV-infekterade hemodialyspatienter.30 Två nyligen genomförda, randomiserade kontrollstudier för att jämföra effektiviteten och säkerheten av kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a (135 μg/vecka) plus lågdos ribavirin (RBV) (200 mg/dag) eller monoterapi med peginterferon (135 μg/) vecka) i 48 och 24 veckor hos behandlingsnaiva HCV GT-1- och GT-2-infekterade individer som fick hemodialys visade att SVR-frekvenserna för kombinationsterapigrupper var högre än för monoterapigrupper (64 % mot 34 %, p < 0,001 för HCV GT-1; 74 % mot 44 %, p < 0,001 för HCV GT-2, respektive. Även om SVR-frekvensen för kombinationsbehandling med peginterferon plus lågdos ribavirin är högre än för peginterferon monoterapi. Cirka 70-75 % av dessa patienter upplevde kliniskt signifikant anemi som behövde höga doser av erytropoesstimulerande medel (ESA) för att hålla hemoglobinnivån inom säkerhetsintervallet. Även om telaprevir (TVR)-baserad trippelterapi har använts för att behandla 4 HCV-1-patienter som får hemodialys och som inte svarat på tidigare peginterferon plus RBV med god effekt, uteslöt de extra biverkningarna under behandlingen och p-pillerbördan utbredd användning av detta medel.

Den senaste introduktionen av IFN-fria direktverkande antivirala medel (DAA) har gjort ett paradigmskifte när det gäller den medicinska behandlingen för HCV-infekterade individer, baserat på den utmärkta effektiviteten och säkerheten hos vanliga patienter. Bland de olika IFN-fria DAA-regimerna har behandling med elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) godkänts 2016 för att behandla patienter med kronisk HCV GT-1 och GT-4 infektion. Behandling med EBR/GZR med/utan viktbaserat ribavirin under 12-16 veckor uppnådde en SVR12-frekvens på 94-100 % i behandlingsnaiva och PR- eller proteashämmarebaserade behandlingsupplevda HCV GT-1a, GT-1b eller GT -4 patienter, respektive (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Dessutom var SVR12-frekvenserna hos HIV-saminfekterade patienter med HCV GT-1a, GT-1b och GT-4 95,3 % och 98,0 % genom att använda EBR/GZR under 12 veckor (C-EDGE Coinfection). Förutom höga SVR-frekvenser efter 12-16 veckors EBR/GZR-behandling är de övergripande säkerhetsprofilerna utmärkta, med endast 1 % av patienterna som avbryter behandlingen på grund av läkemedelsrelaterad biverkning. När det gäller konstitutionella symtom hade behandling med EBR/GZR jämförbara frekvenser med placeboarmarna. När det gäller laboratorieavvikelser upplever cirka 1 % och mindre än 1 % av behandlingspatienterna ASAT/ALAT-förhöjning och hyperbilirubinemi. Kliniskt signifikant anemi är vanligare hos patienter som får EBR/GZR med viktbaserat ribavirin. Sammantaget är behandling med EBR/GZR effektiv och säker för HCV-infekterade patienter med HCV GT-1 eller 4-infektion. Post-hoc-analyserna för potentiella faktorer som påverkar SVR-frekvensen visade att bland GT-1a-infekterade patienter med baseline NS5A-resistenta associerade varianter (RAV) i positionerna 28, 30, 31 och 93, kommer SVR-frekvenserna att äventyras för de som får 12 veckors behandling eller utan tillsats av RBV. Dessutom bör behandlingserfarna HCV GT-4-patienter också få 16 veckors EBR/GZR plus RBV för att säkerställa SVR-frekvensen. Hos GT-1a- eller GT-1b-patienter som misslyckas med tidigare proteashämmarebaserad trippelterapi, rekommenderas 12 veckors GZR/EBR plus RBV för att säkerställa de höga SVR-frekvenserna. För GT-1a behandlingsnaiva eller PR-erfarna patienter utan närvaro av baseline NS5A RAV, GT-1b behandlingsnaiva eller PR-erfarna patienter eller GT-4 behandlingsnaiva patienter, erbjuder EBR/GZR under 12 veckor tillfredsställande säkerhet och effektivitetsprofiler. Kön, etnicitet, ålder, interleukin-28B (IL28B) genotyp, cirrosstatus och baslinjenivåer av HCV RNA påverkar inte de övergripande SVR-frekvenserna hos EBR/GZR-behandlingspatienter.

Den farmakokinetiska (PK) studien av elbasvir och grazoprevir utvärderades 16 försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet (ESRD) på underhållshemodialys och matchade friska kontroller. Jämfört med försökspersoner med matchade friska kontroller var arean under kurvorna (AUC) för elbasvir hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion och ESRD 99 % och 86 %; AUC för grazoprevir hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och ESRD var 85 % respektive 83 %. Den farmakokinetiska studien indikerade att dosjusteringar av EBR/GZR inte behövs för patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller de som genomgår underhållshemodialys.

Fas 3 C-SUFER-studien utvärderade säkerheten och effekten av EBR/GZR BV under 12 veckor hos totalt 235 behandlingsnaiva och behandlingserfarna HCV GT-1-patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller ESRD.42 Cirka 82 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) stadium 5, och de återstående 18 % av patienterna hade CKD stadium 4. Den fullständiga uppsättningen och de modifierade fulluppsättningsanalyserna för SVR12 hos patienter som fick 12 veckors behandling var 94 % och 99 % respektive. Odetekterbara HCV-RNA-nivåer under behandling vid vecka 4 och 12 var 90 % respektive 100 %. Hos patienter med ESRD var den totala SVR12 98,9 %. Inga patienter avbröt studieläkemedlen på grund av biverkningar. Dessutom var de konstitutionella och laboratoriemässiga avvikelserna milda i graderna och var lägre i frekvens jämfört med kontrollarmen. Denna storskaliga studie visar att behandling med EBR/GZR är effektiv och säker för HCV-1-patienter med gravt nedsatt njurfunktion och de med njursjukdom i slutstadiet.

Även om peginterferon monoterapi och kombinationsbehandling med peginterferon plus lågdos RBV under 24-48 veckor har utvärderats i många studier, var effekten för behandlingsregimerna endast blygsam (SVR-frekvens ca 60%). Dessutom påträffades ofta biverkningar och SAE under behandling av IFN-baserade terapier hos HCV-infekterade patienter som fick hemodialys. Att notera var den uttalade minskningen av hemoglobinnivån under behandling hos patienter som fick kombinationsbehandling med peginterferon plus lågdos RBV, vilket nödvändiggjorde en betydande dosminskning av RBV och stöd för högdos erytrocytstimulerande medel (ESA).

Genom att få IFN-fria DAA-terapier har HCV-infekterade patienter utmärkta SVR-frekvenser, låga SAE- och AE-frekvenser vid behandling, kortare behandlingslängd och låg pillerbörda. PK-studien av EBR/GZR visar att de utmärkta säkerhetsprofilerna och dosjusteringar inte behövs för EBR/GZR-regimen hos patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion. C-SURFER-studien visade de utmärkta antivirala effekterna under behandling och utanför terapi hos HCV GT-1a respektive GT-1b-infekterade patienter som fick EBR/GZR. C-SURFER-studien inkluderade dock endast ett begränsat antal patienter av asiatisk härkomst, vilket gör att säkerheten och effekten hos denna patientgrupp fortfarande inte har bekräftats. Baserat på de utmärkta säkerhets- och effektprofilerna för EBR/GZR-behandling för HCV GT-1b-infekterade patienter med normal njurfunktion, strävar vi efter att utvärdera säkerheten och effekten av EBR/GZR under 12 veckor i behandlingsnaiva och behandlingserfarna HCV GT -1b-patienter som får hemodialys i asiatisk befolkning, som tar HCV GT-1b-patienter behandlade med peginterferon plus ribavirin i 48 veckor som historisk kontroll.