EBR/GZR voor HCV-1b-patiënten die hemodialyse ondergaan

Infectie met het hepatitis C-virus (HCV) blijft een belangrijke comorbiditeit bij hemodialysepatiënten. De incidentie en prevalentie van HCV-infectie bij hemodialysepatiënten zijn veel hoger dan die bij de algemene bevolking en worden toegeschreven aan hoge percentages nosocomiale HCV-overdracht. Met betrekking tot de HCV-genotypedistributie is HCV-genotype 1 (GT-1)-infectie wereldwijd het meest voorkomende type infectie en de genotypedistributie bij met HCV geïnfecteerde personen die hemodialyse (HD) ondergaan, is vergelijkbaar met die waargenomen bij met HCV geïnfecteerde personen met normale nierfunctie. Vergeleken met niet-HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten, hebben HCV-geïnfecteerde patiënten een verhoogd risico op levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Hoewel HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten die een niertransplantatie ondergaan overlevingsvoordelen hebben ten opzichte van degenen die onderhoudsdialyse ondergaan, hebben deze patiënten nog steeds een slechte overleving van de patiënt en het transplantaat, evenals een slechte respons op op interferon (IFN) gebaseerde therapie. Hemodialyse daarentegen heeft hemodialyse patiënten die de HCV-infectie uitroeien hebben een verbeterde biochemische, virologische en histologische respons, zowel bij onderhoudsdialyse als na niertransplantatie.

Ongeveer een derde van de hemodialysepatiënten met chronische HCV-infectie bereikt een aanhoudende virologische respons (SVR) door conventionele IFN- of peginterferon-monotherapie. Bovendien stopte 18-30% van de patiënten die op IFN gebaseerde monotherapie kregen de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. Hoewel de toevoeging van ribavirine aan IFN het SVR-percentage bij HCV-geïnfecteerde patiënten met een normale nierfunctie verder verbetert, werd ribavirine beschouwd als gecontra-indiceerd voor de behandeling van HCV-geïnfecteerde hemodialysepatiënten vanwege bezorgdheid over levensbedreigende hemolytische anemie. Onlangs hebben pilotstudies de haalbaarheid aangetoond van het toevoegen van een lage dosis ribavirine (200 mg driemaal per week tot dagelijks 400 mg, aangepast om een ​​doelconcentratie van 10-15 μmol/L te bereiken) aan IFN voor de behandeling van met HCV geïnfecteerde hemodialyse patiënten. Over het algemeen zijn het SVR-percentage en het percentage voortijdige stopzetting vanwege nulrespons, ernstige anemie en/of hartfalen voor combinatietherapie respectievelijk 56% en 22%. Op basis van deze kleinschalige onderzoeken werd in augustus 2011 een lage dosis ribavirine (dagelijks 200 mg) goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van met HCV geïnfecteerde hemodialysepatiënten.30 Twee recente goed uitgevoerde gerandomiseerde controlestudies om de werkzaamheid en veiligheid te vergelijken van combinatietherapie met peginterferon alfa-2a (135 μg/week) plus een lage dosis ribavirine (RBV) (200 mg/dag) of monotherapie met peginterferon (135 μg/dag). week) gedurende 48 en 24 weken bij nog niet eerder met HCV GT-1 en GT-2 geïnfecteerde personen die hemodialyse ondergingen, toonde aan dat de SVR-percentages van combinatietherapiegroepen hoger waren dan die van monotherapiegroepen (64% versus 34%, p < 0,001 voor HCV GT-1: respectievelijk 74% versus 44%, p < 0,001 voor HCV GT-2. Hoewel het SVR-percentage van combinatietherapie met peginterferon plus een lage dosis ribavirine hoger is dan dat van monotherapie met peginterferon. Ongeveer 70-75% van deze patiënten ervoer klinisch significante anemie waarvoor een hoge dosis erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) nodig was om het hemoglobinegehalte binnen het veiligheidsbereik te houden. Hoewel op telaprevir (TVR) gebaseerde drievoudige therapie is gebruikt voor de behandeling van 4 HCV-1-patiënten die hemodialyse ondergingen en die niet met goede werkzaamheid reageerden op eerdere peginterferon plus RBV, zorgden de toegevoegde bijwerkingen tijdens de behandeling (AE's) en de pillast ervoor dat de wijdverspreid gebruik van dit middel.

De recente introductie van IFN-vrije direct werkende antivirale middelen (DAA's) heeft geleid tot een paradigmaverschuiving met betrekking tot de medische behandeling van met HCV geïnfecteerde personen, gebaseerd op de uitstekende werkzaamheid en veiligheid bij gewone patiënten. Van de verschillende IFN-vrije DAA-regimes is behandeling met elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) in 2016 goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met chronische HCV GT-1- en GT-4-infectie. Behandeling met EBR/GZR met/zonder ribavirine op gewichtsbasis gedurende 12-16 weken bereikte een SVR12-percentage van 94-100% bij therapienaïeve en op PR of proteaseremmer gebaseerde, eerder behandelde HCV GT-1a, GT-1b of GT -4 patiënten, respectievelijk (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Bovendien waren de SVR12-percentages bij met hiv gecoïnfecteerde patiënten met HCV GT-1a, GT-1b en GT-4 95,3% en 98,0% bij gebruik van EBR/GZR gedurende 12 weken (C-EDGE co-infectie). Naast hoge SVR-percentages na 12-16 weken EBR/GZR-behandeling, zijn de algehele veiligheidsprofielen uitstekend, met slechts 1% van de patiënten die de behandeling stopzetten vanwege een geneesmiddelgerelateerde bijwerking. Met betrekking tot constitutionele symptomen had de behandeling met EBR/GZR vergelijkbare percentages als de placebo-armen. Met betrekking tot laboratoriumafwijkingen, ervaart ongeveer 1% en minder dan 1% van de behandelde patiënten AST/ALT-verhoging en hyperbilirubinemie. Klinisch significante anemie komt vaker voor bij patiënten die EBR/GZR krijgen met op gewicht gebaseerde ribavirine. Alles bij elkaar genomen is behandeling met EBR/GZR doeltreffend en veilig voor met HCV geïnfecteerde personen met een HCV GT-1- of HCV-infectie. De post-hoc analyses voor mogelijke factoren die van invloed zijn op de SVR-percentages toonden aan dat bij GT-1a-geïnfecteerde patiënten met baseline NS5A-resistente geassocieerde varianten (RAV's) op positie 28, 30, 31 en 93, de SVR-percentages gecompromitteerd zullen zijn voor degenen die 12 krijgen. weken behandeling of zonder toevoeging van RBV. Bovendien moeten eerder behandelde HCV GT-4-patiënten ook 16 weken EBR/GZR plus RBV krijgen om de SVR-percentages veilig te stellen. Bij GT-1a- of GT-1b-patiënten bij wie eerdere op proteaseremmers gebaseerde drievoudige therapie faalde, wordt 12 weken GZR/EBR plus RBV aanbevolen om de hoge SVR-percentages veilig te stellen. Voor GT-1a-behandelingsnaïeve of PR-ervaren patiënten zonder de aanwezigheid van NS5A-RAV's bij aanvang, GT-1b-behandelingsnaïeve of PR-ervaren patiënten of GT-4-behandelingsnaïeve patiënten biedt EBR/GZR gedurende 12 weken voldoende veiligheid en werkzaamheidsprofielen. Geslacht, etniciteit, leeftijd, interleukine-28B (IL28B) genotype, cirrosestatus en baseline HCV RNA-niveaus hebben geen invloed op de algehele SVR-percentages bij patiënten die met EBR/GZR worden behandeld.

De farmacokinetische (PK) studie van elbasvir en grazoprevir werd geëvalueerd bij 16 proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie en eindstadium nierziekte (ESRD) die hemodialyse ondergingen en overeenkomende gezonde controles. Vergeleken met proefpersonen met gematchte gezonde controles was de oppervlakte onder de krommen (AUC's) van elbasvir bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis en ESRD 99% en 86%; de AUC's van grazoprevir bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis en ESRD waren respectievelijk 85% en 83%. De farmacokinetische studie gaf aan dat dosisaanpassingen van EBR/GZR niet nodig zijn voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of patiënten die hemodialyse ondergaan.

De fase 3 C-SUFER-studie evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van EBR/GZR BV gedurende 12 weken bij in totaal 235 niet eerder behandelde en eerder behandelde HCV GT-1-patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.42 Ongeveer 82% van de patiënten had chronische nierziekte (CKD) stadium 5 en de overige 18% van de patiënten had CKD stadium 4. De volledige set en de gemodificeerde volledige set analyses voor SVR12 bij patiënten die 12 weken behandeling kregen, waren 94% respectievelijk 99%. Tijdens de behandeling waren de niet-detecteerbare HCV-RNA-spiegels in week 4 en 12 respectievelijk 90% en 100%. Bij patiënten met ESRD was de totale SVR12 98,9%. Geen enkele patiënt stopte met de studiegeneesmiddelen vanwege bijwerkingen. Bovendien waren de constitutionele afwijkingen en de laboratoriumafwijkingen mild in graden en lager in frequentie in vergelijking met de controle-arm. Deze grootschalige studie toont aan dat behandeling met EBR/GZR effectief en veilig is voor HCV-1-patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en patiënten met terminale nierinsufficiëntie.

Hoewel monotherapie met peginterferon en combinatietherapie met peginterferon plus een lage dosis RBV gedurende 24-48 weken in veel onderzoeken zijn geëvalueerd, was de werkzaamheid van de behandelingsregimes slechts bescheiden (SVR-percentage ongeveer 60%). Bovendien werden bijwerkingen en ernstige bijwerkingen tijdens de behandeling door op IFN gebaseerde therapieën vaak aangetroffen bij met HCV geïnfecteerde patiënten die hemodialyse ondergingen. Van belang was de uitgesproken daling van het hemoglobinegehalte tijdens de behandeling bij patiënten die een combinatietherapie met peginterferon plus een lage dosis RBV kregen, waardoor een significante dosisverlaging van de RBV en ondersteuning met een hoge dosis erytrocytenstimulerend middel (ESA) nodig waren.

Door IFN-vrije DAA-therapieën te ontvangen, hebben HCV-geïnfecteerde patiënten uitstekende SVR-percentages, lage SAE- en AE-percentages tijdens de behandeling, kortere behandelingsduur en lage pilbelasting. De PK-studie van EBR/GZR bewijst dat de uitstekende veiligheidsprofielen en dosisaanpassing niet nodig zijn voor het EBR/GZR-regime bij proefpersonen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie. De C-SURFER-studie toonde de uitstekende antivirale effecten tijdens en na therapie bij met HCV GT-1a en GT-1b geïnfecteerde patiënten die respectievelijk EBR/GZR kregen. In de C-SURFER-studie werden echter slechts een beperkt aantal patiënten van Aziatische afkomst opgenomen, waardoor de veiligheid en werkzaamheid bij deze patiëntengroep nog moeten worden bevestigd. Op basis van de uitstekende veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van EBR/GZR-behandeling voor met HCV GT-1b geïnfecteerde patiënten met een normale nierfunctie, streven we ernaar de veiligheid en werkzaamheid van EBR/GZR gedurende 12 weken te evalueren bij niet eerder behandelde en eerder behandelde HCV GT -1b-patiënten die hemodialyse ondergingen in de Aziatische populatie, die HCV GT-1b-patiënten behandeld met peginterferon plus ribavirine gedurende 48 weken als historische controle gebruikten.