EBR/GZR til HCV-1b-patienter, der modtager hæmodialyse

Hepatitis C-virus (HCV)-infektion er fortsat en væsentlig følgesygdom hos hæmodialysepatienter. Hyppigheden og prævalensraterne for HCV-infektion hos hæmodialysepatienter er meget højere end dem i den generelle befolkning og tilskrives høje rater af nosokomiel HCV-overførsel. Med hensyn til HCV-genotypefordeling er HCV-genotype 1 (GT-1)-infektion den mest udbredte infektionstype på verdensplan, og genotypefordelingen hos HCV-inficerede individer, der modtager hæmodialyse (HD), svarer til den, der observeres hos HCV-inficerede individer med normal nyrefunktion. Sammenlignet med ikke-HCV-inficerede hæmodialysepatienter har HCV-inficerede patienter øget risiko for leverrelateret morbiditet og dødelighed. Selvom HCV-inficerede hæmodialysepatienter, som modtager nyretransplantation, har overlevelsesfordele i forhold til dem, der forbliver i vedligeholdelsesdialyse, har disse patienter stadig dårlig patient- og transplantatoverlevelse, ligesom de har dårlige responser på interferon (IFN)-baseret behandling. I modsætning hertil har hæmodialyse. patienter, der udrydder HCV-infektion, har forbedret biokemiske, virologiske og histologiske responser, uanset om de er ved vedligeholdelsesdialyse eller efter nyretransplantation.

Cirka en tredjedel af hæmodialysepatienter med kronisk HCV-infektion opnår vedvarende virologisk respons (SVR) ved konventionel IFN- eller peginterferon-monoterapi. Derudover afbrød 18-30 % af patienterne, der fik IFN-baseret monoterapi, behandlingen for tidligt på grund af bivirkninger (AE'er). Selvom tilsætning af ribavirin til IFN yderligere forbedrer SVR-raten hos HCV-inficerede patienter med normal nyrefunktion, er ribavirin blevet betragtet som kontraindiceret til behandling af HCV-inficerede hæmodialysepatienter på grund af bekymring for livstruende hæmolytisk anæmi. For nylig har pilotundersøgelser indikeret muligheden for at tilføje lavdosis ribavirin (200 mg tre gange om ugen til dagligt 400 mg, justeret for at opnå en målkoncentration på 10-15 μmol/L) til IFN til behandling af HCV-inficeret hæmodialyse patienter. Generelt er SVR-frekvensen og for tidlig seponering på grund af nul-respons, svær anæmi og/eller hjertesvigt for kombinationsbehandling henholdsvis 56 % og 22 %. Baseret på disse mindre undersøgelser blev lavdosis ribavirin (200 mg dagligt) godkendt i august 2011 af U.S. Food and Drug Administration til behandling af HCV-inficerede hæmodialysepatienter.30 To nylige veludførte randomiserede kontrolundersøgelser for at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2a (135 μg/uge) plus lavdosis ribavirin (RBV) (200 mg/dag) eller monoterapi med peginterferon (135 μg/uge) uge) i 48 og 24 uger hos behandlingsnaive HCV GT-1- og GT-2-inficerede individer, der fik hæmodialyse, viste, at SVR-raterne for kombinationsterapigrupper var højere end for monoterapigrupper (64 % versus 34 %, p < 0,001 for HCV GT-1, henholdsvis 74 % mod 44 %, p < 0,001 for HCV GT-2. Selvom SVR-raten for kombinationsbehandling med peginterferon plus lavdosis ribavirin er højere end for peginterferon monoterapi. Omkring 70-75 % af disse patienter oplevede klinisk signifikant anæmi, som havde brug for høje doser af erytropoiesestimulerende midler (ESA) for at holde hæmoglobinniveauet inden for sikkerhedsområdet. Selvom telaprevir (TVR)-baseret tredobbelt behandling er blevet brugt til at behandle 4 HCV-1-patienter i hæmodialyse, som ikke reagerede på tidligere peginterferon plus RBV med god effekt, udelukkede de tilføjede bivirkninger under behandlingen (AE'er) og pillebyrden udbredt brug af dette middel.

Den nylige introduktion af IFN-frie direkte virkende antivirale midler (DAA'er) har lavet et paradigmeskift med hensyn til den medicinske behandling af HCV-inficerede individer, baseret på den fremragende effekt og sikkerhed hos almindelige patienter. Blandt de forskellige IFN-fri DAA-kure er behandling med elbasvir/grazoprevir (EBR/GZR) blevet godkendt i 2016 til behandling af patienter med kronisk HCV GT-1 og GT-4 infektion. Behandling med EBR/GZR med/uden vægtbaseret ribavirin i 12-16 uger opnåede en SVR12-rate på 94-100 % i behandlingsnaive og PR- eller proteasehæmmerbaserede behandlingserfarne HCV GT-1a, GT-1b eller GT -4 patienter, henholdsvis (C-EDGE TN, TE, SALVAGE). Ydermere var SVR12-raterne hos HIV-koinficerede patienter med HCV GT-1a, GT-1b og GT-4 95,3 % og 98,0 % ved brug af EBR/GZR i 12 uger (C-EDGE Coinfection). Ud over høje SVR-rater med 12-16 ugers EBR/GZR-behandling er de overordnede sikkerhedsprofiler fremragende, med kun 1 % af patienterne, der afbryder behandlingen på grund af lægemiddelrelateret bivirkning. Med hensyn til konstitutionelle symptomer havde behandling med EBR/GZR sammenlignelige rater med placeboarmene. Med hensyn til laboratorieabnormiteter oplever omkring 1 % og mindre end 1 % af behandlingspatienterne ASAT/ALAT-forhøjelse og hyperbilirubinæmi. Klinisk signifikant anæmi ses mere almindeligt hos patienter, der får EBR/GZR med vægtbaseret ribavirin. Tilsammen er behandling med EBR/GZR effektiv og sikker for HCV-inficerede forsøgspersoner med HCV GT-1- eller 4-infektion. Post-hoc-analyserne for potentielle faktorer, der påvirker SVR-raterne, viste, at blandt GT-1a-inficerede patienter med baseline NS5A-resistente associerede varianter (RAV'er) i position 28, 30, 31 og 93, vil SVR-raterne blive kompromitteret for dem, der modtager 12 ugers behandling eller uden tilsætning af RBV. Derudover bør behandlingserfarne HCV GT-4-patienter også modtage 16 ugers EBR/GZR plus RBV for at sikre SVR-raterne. Hos GT-1a- eller GT-1b-patienter, som ikke har tidligere proteasehæmmer-baseret tripelbehandling, anbefales 12 ugers GZR/EBR plus RBV for at sikre de høje SVR-rater. For GT-1a behandlingsnaive eller PR-erfarne patienter uden tilstedeværelse af baseline NS5A RAV'er, GT-1b behandlingsnaive eller PR-erfarne patienter eller GT-4 behandlingsnaive patienter tilbyder EBR/GZR i 12 uger tilfredsstillende sikkerhed og effektivitetsprofiler. Køn, etnicitet, alder, interleukin-28B (IL28B) genotype, cirrhosestatus og baseline HCV RNA-niveauer påvirker ikke de overordnede SVR-rater hos EBR/GZR-behandlingspatienter.

Det farmakokinetiske (PK) studie af elbasvir og grazoprevir blev evalueret 16 forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion og nyresygdom i slutstadiet (ESRD) på vedligeholdelseshæmodialyse og matchede raske kontroller. Sammenlignet med forsøgspersoner med matchede raske kontroller var arealet under kurverne (AUC'er) for elbasvir hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion og ESRD 99 % og 86 %; AUC'erne for grazoprevir hos personer med svært nedsat nyrefunktion og ESRD var henholdsvis 85 % og 83 %. Den farmakokinetiske undersøgelse indikerede, at dosisjustering af EBR/GZR ikke er nødvendig for patienter med svært nedsat nyrefunktion eller dem, der er i vedligeholdelseshæmodialyse.

Fase 3 C-SUFER-studiet evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​EBR/GZR BV i 12 uger hos i alt 235 behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT-1-patienter med svært nedsat nyrefunktion eller ESRD.42 Omkring 82 % af patienterne havde kronisk nyresygdom (CKD) stadium 5, og de resterende 18 % af patienterne havde CKD stadium 4. Det fulde sæt og de modificerede fuldstændige analyser for SVR12 hos patienter, der fik 12 ugers behandling, var 94 % og 99 pct. Ikke-detekterbare HCV-RNA-niveauer under behandling i uge 4 og 12 var henholdsvis 90 % og 100 %. Hos patienter med ESRD var den samlede SVR12 98,9 %. Ingen patienter ophørte med undersøgelsesmedicinen på grund af bivirkninger. Desuden var de konstitutionelle og laboratoriemæssige abnormiteter milde i graderne og var lavere i frekvens sammenlignet med kontrolarmen. Denne storstilede undersøgelse viser, at behandling med EBR/GZR er effektiv og sikker for HCV-1-patienter med svært nedsat nyrefunktion og dem med nyresygdom i slutstadiet.

Selvom peginterferon monoterapi og kombinationsbehandling med peginterferon plus lavdosis RBV i 24-48 uger er blevet evalueret i mange undersøgelser, var effekten af ​​behandlingsregimerne kun beskeden (SVR-rate ca. 60%). Derudover blev AE'er og SAE'er under behandling med IFN-baserede terapier hyppigt stødt på hos HCV-inficerede patienter, der fik hæmodialyse. Bemærkelsesværdigt var det udtalte fald i hæmoglobinniveauet under behandling hos patienter, der fik kombinationsbehandling med peginterferon plus lavdosis RBV, hvilket nødvendiggjorde en betydelig RBV-dosisreduktion og højdosis erytrocytstimulerende middel (ESA) støtte.

Ved at modtage IFN-fri DAA-behandlinger har HCV-inficerede patienter fremragende SVR-rater, lave SAE- og AE-rater under behandlingen, kortere behandlingsvarighed og lav pillebyrde. Farmakokinetiske undersøgelser af EBR/GZR beviser de fremragende sikkerhedsprofiler, og dosisjustering er ikke nødvendig for EBR/GZR-regimen hos personer med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. C-SURFER-undersøgelsen viste de fremragende antivirale virkninger under behandling og uden for terapi hos HCV GT-1a- og GT-1b-inficerede patienter, der fik henholdsvis EBR/GZR. C-SURFER-undersøgelsen inkluderede dog kun begrænsede patienter af asiatisk afstamning, hvilket gør, at sikkerheden og effektiviteten i denne gruppe af patienter stadig mangler at blive bekræftet. Baseret på de fremragende sikkerheds- og effektprofiler af EBR/GZR-behandling til HCV GT-1b-inficerede patienter med normal nyrefunktion, sigter vi mod at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​EBR/GZR i 12 uger i behandlingsnaive og behandlingserfarne HCV GT -1b-patienter, der modtager hæmodialyse i den asiatiske befolkning, som tager HCV GT-1b-patienter behandlet med peginterferon plus ribavirin i 48 uger som den historiske kontrol.