达巴万星治疗革兰氏阳性骨关节感染

达巴万星目前已获 FDA 批准用于治疗皮肤和软组织感染 (SSTI)，是一种脂糖肽，在体外对金黄色葡萄球菌（包括 MRSA 和 VISA 菌株）以及化脓性链球菌具有杀菌活性。 其杀菌作用主要来自抑制细胞壁生物合成，特别是防止 N-乙酰胞壁酸 (NAM) 和 N-乙酰葡糖胺 (NAG)-肽亚基掺入肽聚糖基质。 Dalbavancin 改变细菌细胞膜的通透性和 RNA 合成。 它与蛋白质高度结合，主要与白蛋白结合，半衰期为 346 小时。 大约 33% 原型药物从尿中排出，20% 通过粪便排出，12% 作为次要代谢物，羟基-达巴万星。 药物相互作用的可能性很小；它不是肝 CYP450 同工酶的底物、诱导剂或抑制剂，给予 CYP450 底物、抑制剂或诱导剂不影响其清除率。 在 SSTI 试验中，达巴万星被证明不劣于万古霉素和利奈唑胺。

假体关节感染 (PJI) 是一个新出现的健康问题。 尽管这些感染的发生率历史上很低（大约 0.5%-1.0 植入物），由于髋关节、膝关节等关节植入物的数量迅速增加，感染病例的绝对数量不断增加。 2010年植入髋关节33.2万个，膝关节71.9万个。 仅此一项保守地转化为 5,000-10,000 个案例，经济影响为 10 亿美元。 PJI 的管理特别具有挑战性，因为在大多数情况下，长期抗生素治疗伴随着假体的移除和重新植入。

对于长期抗微生物给药，当前的护理标准需要外周插入中央导管（PICC）或其他留置血管内导管，以及每天/每天多次输注。 维护血管内通路、药物、家庭保健和监测以及经常使用的长期留置管线的感染风险都需要大量成本。 显然需要替代当前方法的护理模型。 达巴万星由于其抗革兰氏阳性生物体的活性特征及其允许每周或每隔一周给药的药代动力学，是一种有利的选择。 该选项将消除对长期静脉通路的需要，因为至多每周进行一次静脉输液。

在骨感染方面，达巴万星具有良好的药代动力学特性。 在接受择期骨科手术的受试者中进行的一项 PK 研究发现，达巴万星（入组时静脉注射 1000 毫克，然后每周 500 毫克，持续长达 7 周）在皮质骨中的水平维持在杀菌水平，>50 倍于典型葡萄球菌生物体（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）。 在大鼠骨髓炎模型中进行的动物研究还发现，达伐班星与万古霉素具有可比性。 由于这些相同的 PK 特性，达巴万星提供了大幅降低天然关节和假体关节感染的成本和发病率的机会。

这是一项双中心、随机、开放标签试验，比较达巴万星与标准静脉内治疗对照药物治疗革兰氏阳性自体关节或假体关节感染的受试者。 主要结果变量是所有随机患者开始治疗后第 42 天的临床治愈。 安全性和耐受性也将在整个研究期间通过实验室测量和 AE 监测进行评估。 此外，临床反应将通过患者报告的结果与基线症状的变化和生活质量问卷来衡量。

确认为革兰氏阳性关节感染的合格受试者将以 2:1 的比例随机分配接受开放标签达巴万星或标准 IV 治疗。 标准 IV 疗法将取决于致病病原体对抗生素的敏感性。 随机化至达巴万星的受试者在第一次达巴万星给药前可能已接受标准护理治疗不超过 120 小时。 随机分配至标准护理的受试者如果已经开始则可以继续治疗过程，或者在基线就诊时接受第一剂。