Далбаванцин для лечения грамположительных остеоартикулярных инфекций

Далбаванцин, в настоящее время одобренный FDA для лечения инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), представляет собой липогликопедптид с бактерицидной активностью in vitro против Staphylococcus aureus, включая штаммы MRSA и VISA, и Streptococcus pyogenes. Его бактерицидное действие обусловлено прежде всего ингибированием биосинтеза клеточной стенки, в частности предотвращением включения субъединиц пептидов N-ацетилмурамовой кислоты (NAM) и N-ацетилглюкозамина (NAG) в пептидогликановый матрикс. Далбаванцин изменяет проницаемость бактериальной клеточной мембраны и синтез РНК. Он сильно связывается с белками, в первую очередь с альбумином, с периодом полувыведения 346 часов. Приблизительно 33 % неизмененного препарата выводится с мочой, 20 % — с калом и 12 % — в виде второстепенного метаболита — гидроксил-далбаванцина. Существует минимальный потенциал для лекарственных взаимодействий; он не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов CYP450 печени, и введение субстратов, ингибиторов или индукторов CYP450 не влияет на скорость его клиренса. В исследованиях SSTI было продемонстрировано, что далбаванцин не уступает ванкомицину и линезолиду.

Инфекции протезных суставов (ИПС) являются новой проблемой здравоохранения. Хотя частота этих инфекций исторически низка (примерно 0,5–1,0% имплантаты), из-за быстрого увеличения количества имплантатов тазобедренного, коленного и других суставов увеличивается абсолютное число случаев инфицирования. В 2010 году было имплантировано 332 000 тазобедренных и 719 000 коленных суставов. Только это консервативно означает 5000-10000 случаев с экономическим эффектом в 1 миллиард долларов. Лечение ППИ представляет особую сложность, поскольку длительная антибактериальная терапия в большинстве случаев сопровождается удалением протеза и реимплантацией.

Для длительного введения противомикробных препаратов текущий стандарт лечения требует периферически вводимого центрального катетера (PICC) или другого постоянного внутрисосудистого катетера и ежедневных/многократных ежедневных инфузий. Существуют значительные затраты на поддержание внутрисосудистого доступа, лекарств, медицинского ухода и мониторинга на дому, а также риск инфицирования хронической постоянной линии, к которой часто обращаются. Существует явная потребность в альтернативных моделях ухода за нынешним подходом. Далбаванцин из-за его профиля активности в отношении грамположительных микроорганизмов и его фармакокинетики, позволяющей вводить дозу еженедельно или раз в две недели, является благоприятным вариантом. Этот вариант устранит необходимость в долгосрочном внутривенном доступе, поскольку внутривенные инфузии будут выполняться не чаще, чем раз в неделю.

В отношении костной инфекции далбаванцин имеет благоприятные фармакокинетические свойства. Фармакокинетическое исследование, проведенное у пациентов, перенесших плановую ортопедическую операцию, показало, что далбаванцин (в дозе 1000 мг внутривенно при включении в исследование, а затем по 500 мг еженедельно в течение 7 недель) поддерживал бактерицидные уровни в кортикальном слое кости, более чем в 50 раз превышающие МПК типичного стафилококкового организма (включая МРЗС). Исследования на животных в модели остеомиелита у крыс также показали, что далвабанцин сравним с ванкомицином. Благодаря этим же фармакокинетическим свойствам далбаванцин дает возможность существенно снизить затраты и заболеваемость при инфекциях нативных суставов и суставов-протезов.

Это двухцентровое рандомизированное открытое исследование далбаванцина по сравнению со стандартным контрольным препаратом для внутривенной терапии при лечении субъектов с грамположительными инфекциями нативных суставов или протезированных суставов. Первичной конечной переменной является клиническое излечение на 42-й день после начала лечения у всех рандомизированных пациентов. Безопасность и переносимость также будут оцениваться на протяжении всего периода исследования с помощью лабораторных измерений и мониторинга нежелательных явлений. Кроме того, клинический ответ будет оцениваться по сообщениям пациентов об изменении исходных симптомов и по опроснику качества жизни.

Подходящие субъекты с подтвержденными грамположительными инфекциями суставов будут рандомизированы в соотношении 2:1 для получения открытого лечения далбаванцином или стандартной внутривенной терапии. Стандартная внутривенная терапия будет зависеть от чувствительности возбудителя к антибиотикам. Субъекты, рандомизированные для получения далбаванцина, могли получать стандартную лечебную терапию не более чем за 120 часов до первой дозы далбаванцина. Субъекты, рандомизированные по стандартному лечению, могут продолжить курс лечения, если он уже был начат, или получить первую дозу при исходном посещении.